КАЛКВЕНС - инструкция по применению

Навигация по инструкции препарата

1. Регистрационный номер
2. Торговое наименование
3. Международное непатентованное наименование
4. Лекарственная форма
5. Состав
6. Описание
7. Фармакотерапевтическая группа
8. Код АТХ
9. Фармакодинамика
10. Фармакокинетика
11. Показания к применению
12. Противопоказания
13. С осторожностью
14. Применение при беременности и в период грудного вскармливания
15. Способ применения и дозы
16. Побочное действие
17. Передозировка
18. Взаимодействие с другими лекарственными средствами
19. Особые указания
20. Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
21. Форма выпуска
22. Хранение
23. Срок годности
24. Условия отпуска из аптек
25. Производитель

Регистрационный номер

ЛП-006172

Торговое наименование

Калквенс

Международное непатентованное наименование

Акалабрутиниб

Лекарственная форма

капсулы

Состав

В одной капсуле содержится:

Действующее вещество: акалабрутиниб 100 мг.

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая силиконизированная 66 мг, крахмал прежелатинизированный 66 мг, карбоксиметилкрахмал натрия, тип А 6 мг, магния стеарат 2 мг;

твёрдая желатиновая оболочка капсулы: желатин1 74,16 мг, краситель железа оксид жёлтый 0,46 мг, индиготин — FD&C Blue 2 0,21 мг, титана диоксид 1,17 мг;

чернила для нанесения надписи на оболочку капсулы: 0,15 мг, шеллак глазуревидный — 45 % (20 % этерифицированный) в этаноле 0,104 мг, краситель железа оксид чёрный 0,043 мг, пропиленгликоль 0,002 мг, аммиак водный 28 % 0,000002 мг.

1 Содержит в среднем 14,5 % воды.

Описание

Твёрдые капсулы размером № 1, состоящие из непрозрачной крышечки синего цвета и непрозрачного корпуса жёлтого цвета с надписью "ACA 100 mg", нанесённой черными чернилами.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевый препарат, ингибитор протеинкиназы

Код АТХ

L01XE51

Фармакодинамика

Механизм действия

Акалабрутиниб — это селективный низкомолекулярный ингибитор тирозинкиназы Брутона (ТКБ). ТКБ является сигнальной молекулой пути антиген-распознающего B-клеточного рецептора и рецептора цитокинов. В B-лимфоцитах передача сигналов посредством ТКБ способствует выживанию и пролиферации B-лимфоцитов и необходима для клеточной адгезии, миграции и хемотаксиса.

Акалабрутиниб и его активный метаболит, АСР-5862, формируют ковалентную связь с цистеиновым остатком в активном центре ТКБ, что ведёт к необратимой инактивации ГКБ (ИК50 ≤5 нм) с минимальными побочными взаимодействиями. Единственными дополнительными взаимодействиями при клинически значимых концентрациях акалабрутиниба и АСР-5862, выявленными в результате скрининга 380 немутантных киназ млекопитающих, были взаимодействия с киназами ВМХ и ERBB4, при этом сила взаимодействия с этими киназами была в 3–4 раза меньше, чем с ТКБ.

В доклинических исследованиях акалабрутиниб ингибировал опосредованную ТКБ активацию нисходящих сигнальных белков CD86 и CD69, пролиферацию и выживание злокачественных В-лимфоцитов и проявлял минимальную активность в отношении других иммунных клеток (T-лимфоцитов и натуральных киллеров (NK-клеток)).

Фармакодинамические эффекты

У пациентов с B-клеточными лимфопролиферативными заболеваниями, при терапии в дозе 100 мг дважды в сутки, медиана устойчивого связывания ТКБ ≥95 % в периферической крови сохранялась более 12 часов, что приводило к инактивации ТКБ на протяжении рекомендуемого интервала между приёмом доз препарата.

Кардиоэлектрофизиология

В исследовании, проведённом для оценки влияния препарата на интервал QT, применение препарата Калквенс в дозе, в 4 раза превышающей максимальную рекомендованную дозу, не приводило к клинически значимому удлинению интервала QT/QTc (то есть длительность интервала не превышала 10 мс).

Фармакокинетика

Фармакокинетика акалабрутиниба и его активного метаболита ACP-5862 была изучена в исследованиях с участием здоровых добровольцев и пациентов с B-клеточными лимфопролиферативными заболеваниями. В диапазоне доз от 75 до 250 мг фармакокинетические показатели дозозависимы, а фармакокинетические показатели акалабрутиниба и ACP-5862 практически линейны. По данным популяционного моделирования фармакокинетики, фармакокинетические показатели акалабрутиниба и ACP-5862 у пациентов с различными В-клеточными лимфопролиферативными заболеваниями существенно не различаются. У пациентов с В-клеточными лимфопролиферативными заболеваниями (в том числе, мантийноклеточной лимфомой (МКЛ) и хроническим лимфоцитарным лейкозом (ХЛЛ)) геометрическое среднее суточной площади под кривой зависимости концентрации в плазме от времени (AUC24h) для акалабрутиниба и ACP-5862 составило 1893 нг × ч/мл и 4091 нг × ч/мл, а максимальная концентрация акалабрутиниба в плазме (Cmax) — 466 нг/мл и 420 нг/мл, соответственно, при приёме препарата в рекомендуемой дозе 100 мг 2 раза в сутки.

Абсорбция

Медиана времени до достижения максимальной концентрации акалабрутиниба и ACP-5862 в плазме (Tmax) составила 0,75 ч и 1 ч, соответственно. Абсолютная биодоступность препарата Калквенс составила 25 %.

Распределение

Обратимое связывание с белками плазмы человека составило 97,5 % для акалабрутиниба и 98,6 % для ACP-5862. Среднее соотношение концентраций в крови и плазме in vitro составило 0,8 для акалабрутиниба и 0,7 для ACP-5862. Средний объём распределения акалабрутиниба в равновесном состоянии (Vss) — приблизительно 34 л.

Метаболизм

In vitro акалабрутиниб преимущественно подвергается метаболизму с участием изоферментов цитохрома CYP3A и в меньшей степени — посредством конъюгации с глутатионом и гидролиза амида.

ACP-5862 является основным метаболитом в плазме крови, среднее геометрическое значение площади под кривой зависимости концентрации в плазме от времени (AUC) которого приблизительно в 2–3 раза выше, чем акалабрутиниба. АСР-5862 приблизительно на 50 % менее эффективно ингибирует ТКБ, чем акалабрутиниб.

В условиях in vitro акалабрутиниб является слабым ингибитором изоферментов цитохрома CYP3A4/5, CYP2C8 и CYP2C9, но не ингибирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A1 и UGT2B7. АСР-5862 является слабым ингибитором изоферментов цитохрома CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19, но не ингибирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2D6, CYP3A4/5 UGT1А1 и UGT2B7 в условиях in vitro. Акалабрутиниб является слабым индуктором мРНК изоферментов цитохрома CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4; АСР-5862 является слабым индуктором изоферментов цитохрома CYP3A4.

Взаимодействие с транспортными белками

В условиях in vitro акалабрутиниб и его активный метаболит АСР-5862 являются субстратами гликопротеина P (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Акалабрутиниб не является субстратом транспортных белков почечного захвата OAT1, OAT3 и OCT2, или транспортных белков печеночного захвата OATP1B1 и OATP1B3 в условиях in vitro. ACP-5862 не является субстратом OATP1B1 и OATP1B3.

Акалабрутиниб и ACP-5862 не ингибируют P-gp, OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 и MATE2-K при клинически значимых концентрациях.

Акалабрутиниб может ингибировать BCRP в кишечнике и увеличивать экспозицию его субстратов при совместном применении, при этом ACP-5862 может ингибировать MATE1 при клинически значимых концентрациях (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Акалабрутиниб не ингибирует MATE1, а ACP-5862 не ингибирует BCRP при клинически значимых концентрациях.

Выведение

При однократном приёме внутрь 100 мг акалабрутиниба, медиана периода полувыведения (t½) для акалабрутиниба составила 0,9 (от 0,6 до 2,8) ч, для ACP-5862 — 6,9 (от 2,7 до 9,1) ч. Средний установленный клиренс акалабрутиниба и ACP-5862 (CL/F) составил 70 л/ч и 13 л/ч, соответственно;

по данным популяционного фармакокинетического анализа, у здоровых добровольцев и пациентов отмечались одинаковые фармакокинетические параметры.

При однократном приёме здоровыми добровольцами 100 мг акалабрутиниба, меченного радиоактивным изотопом 14C, 84 % принятой дозы выводилось через кишечник, 12 % — через почки, и менее 2 % выводилось в неизменённом виде через кишечник и через почки.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

По данным популяционного фармакокинетического анализа, возраст, пол, расовая принадлежность (европеоидная раса, афроамериканцы) и масса тела не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику акалабрутиниба и его активного метаболита ACP-5862.

Пациенты с нарушением функции почек

По данным популяционного фармакокинетического анализа, не было выявлено существенных различий фармакокинетических показателей при сравнении 433 пациентов с нарушением функции почек лёгкой степени тяжести (расчётная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) от 60 до 89 мл/мин/1,73 м2 согласно Уравнению модификации рациона при заболеваниях почек (MDRD)), 110 пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (рСКФ от 30 до 59 мл/мин/1,73 м2) и 204 пациентов с нормальной функцией почек (рСКФ не менее 90 мл/мин/1,73 м2). Фармакокинетика акалабрутиниба не изучалась у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (рСКФ менее 29 мл/мин/1,73 м2), а также с нарушением функции почек, требующим проведения диализа. В клинические исследования не включались пациенты с концентрацией креатинина более чем в 2,5 раза превышающей верхнюю границу нормы (ВГН) (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты с нарушением функции печени

Акалабрутиниб подвергается метаболизму в печени. В исследовании, посвященном изучению фармакокинетики акалабрутиниба при нарушении функции печени, у пациентов с нарушением функции печени лёгкой степени тяжести (n = 6, класс A по Чайлд-Пью), средней степени тяжести (n = 6, класс B по Чайлд-Пью) и тяжёлой степени (n = 8, класс C по Чайлд-Пью) было отмечено увеличение AUC в 1,9, 1,5 и 5,3 раза соответственно, по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени (n = 6). По данным популяционного фармакокинетического анализа, не было выявлено значимых клинических различий у пациентов с нарушением функции печени лёгкой степени тяжести (n = 79) или средней степени тяжести (n = 6) (концентрация билирубина 1,5–3 × ВГН при любой активности аспартатаминотрансферазы (ACT)) по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени (n = 651) (концентрация общего билирубина и активность ACT в пределах BГН).

Показания к применению

Хронический лимфоцитарный лейкоз/мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома у взрослых пациентов.

Мантийноклеточная лимфома у взрослых пациентов, которые получили, по крайней мере, одну линию терапии.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к акалабрутинибу или вспомогательным веществам, входящим в состав препарата.

Детский возраст до 18 лет.

С осторожностью

Беременность и период грудного вскармливания, пациенты с нарушением функции печени тяжёлой степени тяжести, пациенты с нарушением функции почек тяжёлой степени тяжести, а также пациенты, которым требуется проведение диализа.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность

Препарат Калквенс не следует применять во время беременности, и женщинам с сохранённой репродуктивной функцией следует избегать наступления беременности во время терапии препаратом Калквенс. Исходя из результатов исследований на животных, при приеме акалабрутиниба во время беременности возможен риск для плода. Имеющихся клинических данных о применении препарата Калквенс у беременных женщин недостаточно, чтобы говорить о риске крупных врождённых дефектов и выкидышей в связи с терапией препаратом. Введение акалабрутиниба беременным кроликам в дозах, обеспечивающей в 4 раза более высокую экспозицию (AUC) по сравнению с таковой при применении препарата в рекомендованной дозе у человека, было связано с замедлением темпа роста плода. Дистопия была отмечена в исследовании на крысах, с введением препарата на протяжении беременности начиная с момента имплантации, родов и лактации в дозах, обеспечивающих в 2,3 раза более высокую экспозицию по сравнению с таковой при применении препарата в рекомендованной дозе у человека.

Грудное вскармливание

Нет данных о том, что акалабрутиниб выделяется с грудным молоком. Нет данных о влиянии акалабрутиниба на младенцев, получающих грудное вскармливание, или на выработку грудного молока. Акалабрутиниб и его активный метаболит присутствовали в молоке лактирующих крыс. Риск для ребёнка, получающего грудное вскармливание, не исключается. Рекомендуется прекратить грудное вскармливание в период приёма препарата Калквенс и в течение 2 суток после приёма последней дозы препарата.

Фертильность

Нет данных о влиянии препарата Калквенс на фертильность у людей. В ходе доклинических исследований акалабрутиниба не было обнаружено нежелательного влияния препарата на показатели фертильности у самцов и самок крыс.

Способ применения и дозы

Терапию препаратом Калквенс следует начинать и проводить под контролем врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой лекарственной терапии.

Дозы

Хронический лимфоцитарный лейкоз/мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома: 100 мг (1 капсула) 2 раза в сутки в виде монотерапии или в комбинации с обинутузумабом. Информация о дозировании обинутузумаба приведена в Инструкции по применению этого препарата.

Мантийноклеточная лимфома: 100 мг (1 капсула) 2 раза в сутки.

Интервал между приёмом доз должен составлять примерно 12 часов. Рекомендуется продолжать терапию до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Пропуск приёма дозы препарата

Если пациент пропустил приём препарата Калквенс более чем на 3 часа, следующую дозу препарата следует принять в следующее обычное запланированное время. Не следует принимать дополнительную капсулу препарата для компенсации пропущенной дозы.

Коррекция дозы

Нежелательные реакции

Рекомендации по коррекции дозы препарата Калквенс при нежелательных реакциях 3 степени тяжести и выше приведены в Таблице 1.

Следует временно приостановить терапию препаратом Калквенс для устранения негематологических нежелательных реакций 3 степени тяжести и выше, тромбоцитопении 3 степени тяжести со значимым кровотечением, тромбоцитопении 4 степени тяжести или нейтропении 4 степени тяжести длительностью более 7 дней. После разрешения нежелательной реакции до 1 степени тяжести или до исходного уровня следует возобновить терапию, следуя рекомендациям в Таблице 1.

1 Классификация нежелательных реакций согласно версии 4.03 общих терминологических критериев нежелательных явлений Национального института онкологии (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI СТСАЕ)).

Способ применения

Капсулы препарата Калквенс следует проглатывать целиком, запивая водой, приблизительно в одно и то же время суток, независимо от приёма пищи. Капсулу не следует разжёвывать, растворять или открывать.

Применение у особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет)

Не требуется коррекция дозы в зависимости от возраста (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек

Не требуется коррекция дозы при применении у пациентов с нарушением функции почек от лёгкой до средней степени тяжести (рСКФ не менее 30 мл/мин/1,73 м2 согласно MDRD).

Фармакокинетика и безопасность препарата Калквенс у пациентов с нарушением функции почек тяжёлой степени (рСКФ менее 29 мл/мин/1,73 м2), а также пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности не изучались (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции печени

Пациентам с нарушением функции печени от лёгкой до средней степени тяжести коррекция дозы не требуется (класс A или B по Чайлд-Пью или концентрация общего билирубина 1,5–3 × ВГН при любой активности ACT). Применение препарата Калквенс у пациентов с нарушением функции печени тяжёлой степени (класс C по Чайлд-Пью или концентрация общего билирубина >3 × ВГН при любой активности АСТ) не рекомендуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Тяжёлые сердечно-сосудистые заболевания

Пациенты с тяжёлыми сердечно-сосудистыми заболеваниями не включались в клинические исследования препарата Калквенс.

Дети и подростки

Безопасность и эффективность применения препарата Калквенс у детей и подростков в возрасте младше 18 лет не установлены.

Побочное действие

Профиль безопасности

Общий профиль безопасности акалабрутиниба основан на данных 1040 пациентов с онкогематологическими заболеваниями, получавших монотерапию акалабрутинибом.

Наиболее частыми нежелательными лекарственными реакциями (≥20 %) различной степени тяжести, отмеченными у пациентов, получавших акалабрутиниб, были инфекция, головная боль, диарея, кровоподтёки, боль в мышцах и костях, тошнота, утомляемость и сыпь.

Наиболее частыми (≥5 %) нежелательными лекарственными реакциями ≥3 степени тяжести были инфекция (17,6 %), нейтропения (14,2 %) и анемия (7,8 %).

Из-за развития нежелательных явлений у 4,2 % пациентов доза препарата была снижена, у 9,3 % пациентов терапия была прекращена. Медиана интенсивности дозы составила 98,7 %.

Табличный перечень нежелательных реакций

Рассматриваемые ниже нежелательные лекарственные реакции были отмечены в клинических исследованиях у пациентов, получавших препарат Калквенс в качестве монотерапии для лечения онкогематологических заболеваний. Медиана длительности терапии составила 24,6 месяцев.

Нежелательные реакции сгруппированы по системно-органным классам. Внутри каждого класса нежелательные реакции перечислены в порядке убывания частоты. Частота возникновения побочных реакций представлена в следующей градации: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1 000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1 000), очень редко (<1/10 000), неуточнённой частоты (частота не может быть определена на основании имеющихся данных).

1 Классификация нежелательных реакций согласно версии 4.03 общих терминологических критериев нежелательных явлений Национального института онкологии (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE)).

2 Включает множественные термины, обозначающие нежелательные лекарственные реакции.

3 Один случай синдрома лизиса опухоли был отмечен в группе акалабрутиниба в исследовании ASCEND.

1 Классификация нежелательных реакций согласно версии 4.03 общих терминологических критериев нежелательных явлений Национального института онкологии (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE)).

Особые группы пациентов

Пожилой возраст

Из 1040 пациентов, получавших в клинических исследованиях препарат Калквенс в качестве монотерапии, 41 % были в возрасте старше 65 лет и до 75 лет, 22 % — в возрасте 75 лет и старше. У пациентов в возрасте 65 лет и старше не было отмечено клинически значимых отличий эффективности и безопасности по сравнению с пациентами более молодого возраста.

Передозировка

Симптомы передозировки препарата Калквенс не установлены, специфическое лечение отсутствует. В случае передозировки препарата пациенты должны находиться под пристальным медицинским наблюдением для выявления возможных признаков и симптомов нежелательных реакций и, при необходимости, получать симптоматическое лечение.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Действующие вещества, способные повысить концентрацию акалабрутиниба в плазме

Ингибиторы изофермента цитохрома CYP3A

При совместном применении с мощным ингибитором изофермента цитохрома CYP3A (200 мг итраконазола один раз в сутки в течение 5 дней) здоровыми добровольцами (N = 17) Cmax акалабрутиниба увеличивалась в 3,7 раз, а AUC — в 5,1 раз.

При использовании физиологически обоснованной фармакокинетической модели (РВРК), учитывавшей акалабрутиниб и его активный метаболит ACP-5862, со слабыми, умеренными и мощными ингибиторами изофермента цитохрома CYP3A существенною изменения суммарной AUC активных компонентов отмечено не было.

Следует рассмотреть назначение альтернативных препаратов, которые не являются мощными ингибиторами CYP3A. Пациенты, принимающие мощные ингибиторы CYP3A (например, кетоконазол, кониваптан, кларитромицин, индинавир, итраконазол, ритонавир, телапревир, позаконазол, вориконазол) совместно с препаратом Калквенс, должны находиться под пристальным медицинским наблюдением для выявления возможных нежелательных реакций.

Действующие вещества, способные снизить концентрацию акалабрутиниба в плазме

Индукторы изофермента цитохрома CYPЗА

При совместном применении с мощным индуктором изофермента цитохрома CYP3A (600 мг рифампина один раз в сутки в течение 9 дней) здоровыми добровольцами (N = 24) Cmax акалабрутиниба снизилась на 68 %, а AUC — на 77 %.

При использовании РВРК с мощными индукторами изофермента цитохрома CYP3A, учитывавшей акалабрутиниб и его активный метаболит АСР-5862, суммарная AUC активных компонентов снизилась на 21–51 %. В случае моделирования с умеренным индуктором CYP3A (эфавиренз) суммарная AUC активных компонентов снизилась на 25 %. Следует рассмотреть назначение альтернативных препаратов, которые не являются мощными индукторами CYP3A (такими как фенитоин, рифампин, карбамазепин). Следует избегать совместного применения препаратов зверобоя продырявленного, которые могут непредсказуемо снижать концентрацию акалабрутиниба в плазме. Если применение мощного индуктора CYP3A необходимо, рекомендуется увеличение дозы препарата Калквенс до 200 мг 2 раза в сутки.

Препараты снижающие кислотность желудочного сока

Растворимость акалабрутиниба уменьшается с увеличением pH. Сопутствующее применение акалабрутиниба с антацидом (1 г кальция карбоната) уменьшило AUC на 53 % у здоровых добровольцев. Совместное применение с ингибитором протонного насоса (40 мг омепразола в течение 5 дней) уменьшило AUC акалабрутиниба на 43 %.

При необходимости терапии препаратами, снижающими секрецию соляной кислоты в желудке, следует рассмотреть терапию антацидом (например, кальция карбонатом) или антагонистом H2-рецепторов гистамина (например, ранитидином или фамотидином). В случае совместного применения препарата Калквенс и антацидов интервал между приёмом препаратов должен составлять не менее 2 ч. Следует принимать препарат Калквенс за 2 ч до применения антагониста H2-рецепторов гистамина при их совместном применении.

Вследствие продолжительности эффекта ингибиторов протонного насоса, их раздельное применение с препаратом Калквенс может не устранить лекарственное взаимодействие.

Действующие вещества, на концентрации которых в плазме может повлиять препарат Калквенс

Субстраты изофермента цитохрома CYP3A

На основании данных in vitro и при использовании РВРК, взаимодействия с субстратами CYP при клинически значимых концентрациях не ожидается (см. раздел «Фармакокинетика»).

Влияние акалабрутиниба и его активного метаболита, АСР-5862, на систему транспортных белков лекарственных препаратов

При сопутствующем применении субстратов BCRP (например, метотрексата), акалабрутиниб может увеличить их экспозицию посредством ингибирования данного белка в кишечнике (см. раздел «Фармакокинетика»).

АСР-5862 может увеличивать экспозицию субстратов MATE1 (например, метформин) при их совместном назначении за счёт ингибирования MATE1 (см. раздел «Фармакокинетика»).

Влияние пищи на акалабрутиниб

У здоровых добровольцев приём однократной дозы 75 мг акалабрутиниба с пищей с высоким содержанием жиров и калорий (приблизительно 918 ккал, 59 г углеводов, 59 г жира и 39 г белка) не повлиял на среднее значение AUC по сравнению с приёмом препарата натощак. При этом Cmax уменьшилась на 73 %, а Tmax увеличилось на 1–2 часа.

Особые указания

Геморрагические явления

Серьёзные геморрагические явления, включая фатальные, были отмечены у пациентов с онкогематологическими заболеваниями (n = 1040), получавших монотерапию препаратом Калквенс. Массивные кровотечения (кровотечения 3 степени тяжести и выше, серьёзные кровотечения или кровотечения с вовлечением центральной нервной системы), зарегистрированы у 3,6 % пациентов, при этом у 0,1 % пациентов отмечены фатальные кровотечения. В целом, геморрагические явления, включая кровоподтёки и петехий, отмечались у 46 % пациентов с онкогематологическими заболеваниями.

Механизм развития кровотечений до конца не изучен. У пациентов, получающих антитромбоцитарные препараты, антикоагулянты или тромболитики, риск кровотечений может быть повышен. В связи с этим, пациент, получающий антитромбоцитарные препараты, антикоагулянты или тромболитики, должен находиться под медицинским наблюдением для выявления признаков кровотечения. Следует рассмотреть соотношение пользы и риска временного прекращения приёма препарата Калквенс, как минимум, в течение 3 дней до и после хирургического вмешательства.

Инфекции

Серьёзные инфекции (бактериальные, вирусные или грибковые), включая явления с летальным исходом, были зарегистрированы у пациентов с онкогематологическими заболеваниями (n = 1040), получавших монотерапию препаратом Калквенс. Инфекции 3 степени тяжести и выше были зарегистрированы у 18 % данных пациентов. Наиболее частой инфекцией 3 степени тяжести и выше была пневмония. Зарегистрированы случаи инфекций, вызванных реактивацией вируса гепатита B, аспергиллёзом, а также случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии.

У пациентов с повышенным риском оппортунистических инфекций следует рассмотреть возможность профилактики. Следует тщательно следить за появлением признаков и симптомов инфекции и проводить необходимую терапию в соответствии с принятой практикой.

Цитопения

Согласно результатам лабораторных исследований, цитопения 3 и 4 степени тяжести, развившаяся на фоне терапии, включая нейтропению (21 %), анемию (10 %) и тромбоцитопению (7 %), возникала у пациентов с онкогематологическими заболеваниями (n = 1040), получавших монотерапию препаратом Калквенс.

Следует осуществлять мониторинг параметров общего анализа крови в соответствии с установленными процедурами.

Второе первичное злокачественное новообразование

Случаи второго первичного злокачественного новообразования, включая случаи рака помимо рака кожи, были отмечены у 12 % пациентов с онкогематологическими заболеваниями (n = 1040), получавших монотерапию препаратом Калквенс. Наиболее частым вторым первичным злокачественным заболеванием был рак кожи, который был выявлен у 7 % пациентов. Следует проводить наблюдение за пациентами с целью выявления развития рака кожи.

Мерцательная аритмия

Мерцание/трепетание предсердий 1 или 2 степени тяжести было отмечено у 3 % пациентов, а 3 степени тяжести — у 1 % пациентов с онкогематологическими заболеваниями, получавших монотерапию препаратом Калквенс (n = 1040). Следует проводить наблюдение за пациентами для выявления симптомов мерцания/трепетания предсердий (например, сердцебиение, головокружение, обморок, боль в грудной клетке, одышка), и, при необходимости, проводить электрокардиографию.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Препарат Калквенс не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами. Однако во время терапии акалабрутинибом могут возникать утомляемость и головокружение, и при наличии этих симптомов пациенты должны соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.

Форма выпуска

Капсулы, 100 мг.

По 6 капсул в алюминиевом блистере. 10 блистеров с инструкцией по медицинскому применению в картонной пачке с контролем первого вскрытия.

Хранение

При температуре не выше 30 °C.

Хранить в местах, недоступных для детей.

Срок годности

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

Отпускают по рецепту.

Производитель

ASTRAZENECA, AB,

Швеция

Наименование и юридический адрес держателя (владельца) регистрационного удостоверения

Астра Зенека АБ, SE-151 85 Содерталье, Швеция

AstraZeneca АВ, SE-151 85 Sodertalje, Sweden

Производитель, фасовщик (первичная упаковка), упаковщик (вторичная (потребительская) упаковка), выпускающий контроль качества

Астра Зенека АБ, Гартунаваген, 151 85 Содерталье, Швеция

AstraZeneca АВ, Gartunavagen, 151 85 Sodertalje, Sweden

Наименование, адрес организации, уполномоченной держателем или владельцем регистрационного удостоверения лекарственного препарата для медицинского применения на принятие претензий от потребителя:

123100, г. Москва, 1-й Красногвардейский проезд, д. 21, стр. 1, этаж 30, комнаты 13 и 14

Ссылки на отдельные разделы инструкции препарата КАЛКВЕНС