КАЛКВЕНС - Фармакокинетика

Фармакокинетика акалабрутиниба и его активного метаболита ACP-5862 была изучена в исследованиях с участием здоровых добровольцев и пациентов с B-клеточными лимфопролиферативными заболеваниями. В диапазоне доз от 75 до 250 мг фармакокинетические показатели дозозависимы, а фармакокинетические показатели акалабрутиниба и ACP-5862 практически линейны. По данным популяционного моделирования фармакокинетики, фармакокинетические показатели акалабрутиниба и ACP-5862 у пациентов с различными В-клеточными лимфопролиферативными заболеваниями существенно не различаются. У пациентов с В-клеточными лимфопролиферативными заболеваниями (в том числе, мантийноклеточной лимфомой (МКЛ) и хроническим лимфоцитарным лейкозом (ХЛЛ)) геометрическое среднее суточной площади под кривой зависимости концентрации в плазме от времени (AUC24h) для акалабрутиниба и ACP-5862 составило 1893 нг × ч/мл и 4091 нг × ч/мл, а максимальная концентрация акалабрутиниба в плазме (Cmax) — 466 нг/мл и 420 нг/мл, соответственно, при приёме препарата в рекомендуемой дозе 100 мг 2 раза в сутки.

Абсорбция

Медиана времени до достижения максимальной концентрации акалабрутиниба и ACP-5862 в плазме (Tmax) составила 0,75 ч и 1 ч, соответственно. Абсолютная биодоступность препарата Калквенс составила 25 %.

Распределение

Обратимое связывание с белками плазмы человека составило 97,5 % для акалабрутиниба и 98,6 % для ACP-5862. Среднее соотношение концентраций в крови и плазме in vitro составило 0,8 для акалабрутиниба и 0,7 для ACP-5862. Средний объём распределения акалабрутиниба в равновесном состоянии (Vss) — приблизительно 34 л.

Метаболизм

In vitro акалабрутиниб преимущественно подвергается метаболизму с участием изоферментов цитохрома CYP3A и в меньшей степени — посредством конъюгации с глутатионом и гидролиза амида.

ACP-5862 является основным метаболитом в плазме крови, среднее геометрическое значение площади под кривой зависимости концентрации в плазме от времени (AUC) которого приблизительно в 2–3 раза выше, чем акалабрутиниба. АСР-5862 приблизительно на 50 % менее эффективно ингибирует ТКБ, чем акалабрутиниб.

В условиях in vitro акалабрутиниб является слабым ингибитором изоферментов цитохрома CYP3A4/5, CYP2C8 и CYP2C9, но не ингибирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A1 и UGT2B7. АСР-5862 является слабым ингибитором изоферментов цитохрома CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19, но не ингибирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2D6, CYP3A4/5 UGT1А1 и UGT2B7 в условиях in vitro. Акалабрутиниб является слабым индуктором мРНК изоферментов цитохрома CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4; АСР-5862 является слабым индуктором изоферментов цитохрома CYP3A4.

Взаимодействие с транспортными белками

В условиях in vitro акалабрутиниб и его активный метаболит АСР-5862 являются субстратами гликопротеина P (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Акалабрутиниб не является субстратом транспортных белков почечного захвата OAT1, OAT3 и OCT2, или транспортных белков печеночного захвата OATP1B1 и OATP1B3 в условиях in vitro. ACP-5862 не является субстратом OATP1B1 и OATP1B3.

Акалабрутиниб и ACP-5862 не ингибируют P-gp, OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 и MATE2-K при клинически значимых концентрациях.

Акалабрутиниб может ингибировать BCRP в кишечнике и увеличивать экспозицию его субстратов при совместном применении, при этом ACP-5862 может ингибировать MATE1 при клинически значимых концентрациях (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Акалабрутиниб не ингибирует MATE1, а ACP-5862 не ингибирует BCRP при клинически значимых концентрациях.

Выведение

При однократном приёме внутрь 100 мг акалабрутиниба, медиана периода полувыведения (t½) для акалабрутиниба составила 0,9 (от 0,6 до 2,8) ч, для ACP-5862 — 6,9 (от 2,7 до 9,1) ч. Средний установленный клиренс акалабрутиниба и ACP-5862 (CL/F) составил 70 л/ч и 13 л/ч, соответственно;

по данным популяционного фармакокинетического анализа, у здоровых добровольцев и пациентов отмечались одинаковые фармакокинетические параметры.

При однократном приёме здоровыми добровольцами 100 мг акалабрутиниба, меченного радиоактивным изотопом 14C, 84 % принятой дозы выводилось через кишечник, 12 % — через почки, и менее 2 % выводилось в неизменённом виде через кишечник и через почки.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

По данным популяционного фармакокинетического анализа, возраст, пол, расовая принадлежность (европеоидная раса, афроамериканцы) и масса тела не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику акалабрутиниба и его активного метаболита ACP-5862.

Пациенты с нарушением функции почек

По данным популяционного фармакокинетического анализа, не было выявлено существенных различий фармакокинетических показателей при сравнении 433 пациентов с нарушением функции почек лёгкой степени тяжести (расчётная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) от 60 до 89 мл/мин/1,73 м2 согласно Уравнению модификации рациона при заболеваниях почек (MDRD)), 110 пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (рСКФ от 30 до 59 мл/мин/1,73 м2) и 204 пациентов с нормальной функцией почек (рСКФ не менее 90 мл/мин/1,73 м2). Фармакокинетика акалабрутиниба не изучалась у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (рСКФ менее 29 мл/мин/1,73 м2), а также с нарушением функции почек, требующим проведения диализа. В клинические исследования не включались пациенты с концентрацией креатинина более чем в 2,5 раза превышающей верхнюю границу нормы (ВГН) (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты с нарушением функции печени

Акалабрутиниб подвергается метаболизму в печени. В исследовании, посвященном изучению фармакокинетики акалабрутиниба при нарушении функции печени, у пациентов с нарушением функции печени лёгкой степени тяжести (n = 6, класс A по Чайлд-Пью), средней степени тяжести (n = 6, класс B по Чайлд-Пью) и тяжёлой степени (n = 8, класс C по Чайлд-Пью) было отмечено увеличение AUC в 1,9, 1,5 и 5,3 раза соответственно, по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени (n = 6). По данным популяционного фармакокинетического анализа, не было выявлено значимых клинических различий у пациентов с нарушением функции печени лёгкой степени тяжести (n = 79) или средней степени тяжести (n = 6) (концентрация билирубина 1,5–3 × ВГН при любой активности аспартатаминотрансферазы (ACT)) по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени (n = 651) (концентрация общего билирубина и активность ACT в пределах BГН).

На страницу препарата КАЛКВЕНС

Предыдущий пункт описания препарата КАЛКВЕНС

Следующий пункт описания препарата КАЛКВЕНС