ЦИТОНИБ - инструкция по применению

Навигация по инструкции препарата

Регистрационный номер
Торговое наименование
Международное непатентованное наименование
Лекарственная форма
Состав
Описание
Фармакотерапевтическая группа
Код АТХ
Фармакодинамика
Фармакокинетика
Показания к применению
Противопоказания
С осторожностью
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Способ применения и дозы
Побочное действие
Передозировка
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Особые указания
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Форма выпуска
Хранение
Срок годности
Условия отпуска из аптек
Производитель

Регистрационный номер

ЛП-003937

Торговое наименование

Цитониб

Международное непатентованное наименование

Иматиниб

Лекарственная форма

таблетки, покрытые плёночной оболочкой

Состав

Действующее вещество:

Иматиниба мезилат 119,5 мг/478,0 мг в пересчёте на иматиниб 100 мг/400 мг.

Вспомогательные вещества (ядро): магния стеарат 0,75 мг/3,00 мг.

Вспомогательные вещества (оболочка):

Плёночное покрытие Опадрай жёлтый 03F82597 1,203 мг/4,81 мг содержит: гипромеллоза НРМС 2910 (E464) — 62,500 %, краситель железа оксид жёлтый (E172) — 20,00 %, макрогол (E1521) — 6,250 %, тальк (E553b) — 5,00 %, титана диоксид (E171) — 4,750 %, краситель железа оксид красный (E172) — 1,50 %.

Описание

Дозировка 100 мг

Круглые, плоские таблетки, покрытые плёночной оболочкой коричневато-оранжевого цвета, с риской и с гравировкой «Н» с одной стороны и «19» с другой стороны. Цифры «1» и «9» разделены риской. На поперечном разрезе ядро таблетки от белого до почти белого цвета.

Дозировка 400 мг Капсуловидные таблетки, покрытые плёночной оболочкой коричневато-оранжевого цвета, с риской и с гравировкой «Н» с одной стороны и «20» с другой стороны. Цифры «2» и «0» разделены риской. На поперечном разрезе ядро таблетки от белого до почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое средство - протеинтирозинкиназы ингибитор

Код АТХ

L01XE01

Фармакодинамика

Иматиниб оказывает избирательное ингибирующее действие на фермент Bcr-Аbl-тирозинкиназу, образующуюся при слиянии участка гена Bcr (breakpoint cluster region) и протоонкогена Аbl (Abelson), на клеточном уровне, селективно подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз клеточных линий, экспрессирующих Bcr-Аbl-тирозинкиназу, включая незрелые лейкозные клетки, образующиеся у пациентов с положительными по филадельфийской хромосоме хроническим миелолейкозом и острым лимфобластным лейкозом.

Иматиниб селективно ингибирует Bcr-Аbl-позитивные колонии, полученные из клеток крови больных хроническим миелолейкозом.

Иматиниб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеток стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта, экспрессирующих тирозинкиназу с мутацией c-Kit рецептора. Активация рецепторов к факторам роста тромбоцитов или Аbl-фрагмента тирозинкиназы может являться причиной развития как миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваний, так и гиперэозинофильного синдрома и хронического эозинофильного лейкоза и выбухающей дерматофибросаркомы. Активация c-Kit рецептора тирозинкиназы и рецепторов к факторам роста тромбоцитов может лежать в основе патогенеза системного мастоцитоза.

Иматиниб ингибирует передачу сигнала в клетках и клеточную пролиферацию, возникающие в результате нарушения регуляции активности факторов роста тромбоцитов и стволовых клеток, c-Kit- рецептора и Аbl-фрагмента тирозинкиназы.

Фармакокинетика

Абсорбция

После приёма внутрь биодоступность препарата составляет в среднем 98 %. Коэффициент вариации для показателя площадь под кривой «концентрация–время» (AUC) составляет 40–60 %.

При приёме препарата с пищей с высоким содержанием жиров, в сравнении с приёмом натощак, отмечается незначительное снижение степени всасывания (уменьшение максимальной концентрации иматиниба в плазме крови примерно на 11 %, AUC — примерно на 7,4 %) и замедление скорости всасывания (увеличение времени достижения максимальной концентрации иматиниба в плазме крови на 1,5 ч).

Распределение

Около 95 % иматиниба связывается с белками плазмы крови (главным образом с альбумином и кислыми альфа-гликопротеинами, в незначительной степени — с липопротеинами).

Метаболизм

Иматиниб метаболизируется, главным образом, в печени с образованием основного метаболита (N-деметилированного пиперазинового производного), циркулирующего в кровяном русле.

In vitro метаболит иматиниба обладает фармакологической активностью, сходной с активностью исходного вещества. Значение AUC метаболита составляет около 16 % от AUC иматиниба. Связывание метаболита с белками плазмы крови подобно таковому для иматиниба.

Выведение

После приёма одной дозы препарат выводится из организма в течение 7 дней, преимущественно в виде метаболитов (68 % — кишечником и 13 % — почками). В неизменённом виде выводится около 25 % дозы (20 % — кишечником и 5 % — почками).

Период полувыведения иматиниба составляет около 18 ч.

При повторных приёмах препарата 1 раз в сутки фармакокинетические параметры не изменяются, а равновесная концентрация иматиниба превышает исходную примерно в 1,5–2,5 раза.

Фармакокинетика в разных группах

У пациентов старше 65 лет объём распределения увеличивается примерно на 12 %, что клинически незначимо.

Для пациентов с массой тела 50 кг средняя величина клиренса иматиниба составляет примерно 8,5 л/ч, а для пациентов с массой тела 100 кг — около 11,8 л/ч. Однако эти различия не являются существенными и не требуют коррекции дозирования препарата в зависимости от массы тела пациента.

Фармакокинетика иматиниба не зависит от пола.

Изменения показателей клиренса и объёма распределения иматиниба при одновременном применении с другими лекарственными средствами несущественны и не требуют изменения дозы.

Как и у взрослых пациентов, у детей и подростков младше 18 лет происходит быстрое всасывание препарата при приёме внутрь.

У пациентов с различной степенью нарушения функции печени средние значения AUC не увеличиваются.

При применении иматиниба у пациентов с лёгкими или умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина >30 мл/мин) отмечается повышение экспозиции препарата в плазме примерно в 1,5–2,0 раза, соответствующее увеличению концентрации кислых альфа-гликопротеинов (основных белков плазмы, связывающихся с иматинибом). Корреляции между экспозицией препарата и тяжестью почечных нарушений не выявлено.

Показания к применению

Впервые выявленный положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+) хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) у детей и взрослых; Ph+ ХМЛ в хронической фазе при неудаче предшествующей терапии интерфероном альфа или в фазе акселерации, или бластного криза у детей и взрослых;

впервые диагностированный положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+) острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) у взрослых пациентов в комбинации с химиотерапией;

рецидивирующий или рефрактерный Ph+ ОЛЛ у взрослых пациентов в качестве монотерапии;

миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания, связанные с генными перестройками рецептора фактора роста тромбоцитов, у взрослых пациентов;

системный мастоцитоз у взрослых пациентов с отсутствием D816V с- Kit мутации или с неизвестным c-Kit мутационным статусом;

гиперэозинофильный синдром и/или хронический эозинофильный лейкоз у взрослых с позитивной или негативной аномальной FIP1L1-PDGRF альфа-тирозинкиназой;

неоперабельные и/или метастатические злокачественные гастроинтестинальные стромальные опухоли, позитивные по c-Kit (CD 117) у взрослых пациентов;

адъювантная терапия гастроинтенстинальных стромальных опухолей, позитивных по c-Kit (CD 117) у взрослых пациентов;

неоперабельная, рецидивирующая и/или метастатическая выбухающая дерматофибросаркома у взрослых пациентов.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к активному веществу или любому другому компоненту препарата;

беременность, период грудного вскармливания;

детский возраст до 1-го года у пациентов с Ph+ острым лимфобластным лейкозом, до 2-х лет у пациентов с Ph+ хроническим миелоидным лейкозом, до 18 лет по остальным показаниям (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью

Следует с осторожностью назначать Цитониб пациентам с тяжёлой печёночной недостаточностью, тяжёлыми нарушениями функции почек, сердечно-сосудистыми заболеваниями или при наличии факторов риска развития сердечной недостаточности, а также при проведении регулярной процедуры гемодиализа.

При одновременном применении с препаратами, ингибирующими изофермент CYP3A4, сильными индукторами изофермента CYP3A4, препаратами, являющимися субстратами изофермента CYP3A4; при одновременном применении с парацетамолом, варфарином.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Женщинам детородного возраста во время терапии иматинибом следует применять эффективные методы контрацепции.

В настоящее время данных по применению иматиниба у беременных женщин нет. Иматиниб оказывает токсическое воздействие на репродуктивную функцию, однако потенциальный риск для плода пока неизвестен.

Применение иматиниба противопоказано во время беременности.

Иматиниб и/или его метаболиты в значительных количествах выделяются с молоком, поэтому в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Способ применения и дозы

Препарат следует принимать во время еды, запивая полным стаканом воды.

Дозы 400 и 600 мг в сутки следует принимать в 1 приём;

суточную дозу 800 мг следует разделить на 2 приёма — по 400 мг утром и вечером.

Пациентам, не имеющим возможности проглотить таблетку целиком, например детям, препарат можно принимать в разведенном виде;

таблетки разводят водой или яблочным соком. Необходимое количество таблеток или помещают в стакан, заливают жидкостью (приблизительно 100 мл жидкости для таблеток 400 мг) и размешивают ложкой;

в результате образуется суспензия. Получившуюся суспензию следует принимать внутрь сразу после приготовления.

При хроническом миелолейкозе (ХМЛ) рекомендуемая доза препарата Цитониб зависит от фазы заболевания. В хроническую фазу ХМЛ доза составляет 400 мг/сут;

в фазу акселерации и при бластном кризе — 600 мг/сут. Препарат следует принимать 1 раз в сутки.

Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект.

При отсутствии выраженных побочных эффектов и нейтропении или тромбоцитопении, не связанных с лейкозом, возможно повышение дозы с 400 мг до 600 мг или до 800 мг у пациентов в хронической фазе заболевания, и с 600 мг до 800 мг в сутки у пациентов в фазе акселерации и при бластном кризе. Такое повышение дозы может быть необходимо при прогрессировании ХМЛ (на любой стадии), при отсутствии удовлетворительного гематологического ответа после 3 месяцев лечения, цитогенетического ответа через 12 месяцев терапии или при утрате ранее достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа.

Расчёт режима дозирования у детей старше 2-х лет основывается на площади поверхности тела. Дозы 340 мг/м2 в сутки рекомендуются у детей с хронической фазой ХМЛ и фазой акселерации. Общая суточная доза у детей не должна превышать 600 мг. Суточную дозу препарата можно принимать одномоментно или разделить на 2 равных приёма — утром и вечером.

При Ph+остром лимфобластном лейкозе рекомендуемая доза препарата Цитониб составляет 600 мг в сутки. Расчёт режима дозирования у детей старше 1 года основывается на площади поверхности тела. Рекомендуемая доза в сутки составляет 340 мг/м2. Общая суточная доза у детей не должна превышать 600 мг. Суточную дозу препарата рекомендуется принимать одномоментно.

При миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях рекомендуемая доза препарата Цитониб составляет 400 мг в сутки.

При неоперабельных и/или метастатических злокачественных гастроинтестинальных стромальных опухолях рекомендуемая доза препарата Цитониб составляет 400 мг в сутки. При отсутствии побочных эффектов препарата и недостаточном ответе возможно увеличение суточной дозы препарата Цитонибс 400 мг до 600 мг или до 800 мг.

При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом Цитониб следует прекратить.

При применении препарата в качестве адъювантной терапии у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями рекомендуемая доза составляет — 400 мг/сут. Минимальная продолжительность лечения 3 года. Оптимальная длительность адъювантной терапии не установлена.

При неоперабельной, рецидивирующей и/или метастатической выбухающей дерматофибросаркоме рекомендуемая доза препарата Цитониб составляет 800 мг в сутки.

При системном мастоцитозе при отсутствии D816V c-Kit мутации рекомендуемая доза препарата Цитониб составляет 400 мг в сутки. При неизвестном мутационном статусе и недостаточной эффективности предыдущей терапии рекомендуемая доза составляет 400 мг в сутки.

При системном мастоцитозе, обусловленном аномальной FIP1L1-PDGFR α-тирозинкиназой, образующейся в результате слияния генов Fip like1 и PDGFR, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг в сутки. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных побочных эффектов возможно повышение дозы до 400 мг/сут.

При гиперэозинофильном синдроме и/или хроническом эозинофильном лейкозе (ГЭС/ХЭЛ) у взрослых пациентов рекомендуемая доза составляет 400 мг/сут. У больных с ГЭС/ХЭЛ, обусловленных аномальной FIP1L1-PDGFR α-тирозинкиназой, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг в сутки. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных побочных эффектов возможно повышение дозы до 400 мг/сут.

Пациенты с нарушением функции печени

Поскольку иматиниб метаболизируется главным образом в печени, пациентам с лёгкими, умеренными или тяжёлыми нарушениями печени Цитониб следует назначать в минимальной суточной дозе — 400 мг.

При развитии нежелательных токсических эффектов дозу препарата необходимо уменьшить.

Следует с осторожностью назначать препарат пациентам с тяжёлой печёночной недостаточностью.

Пациенты с нарушением функции почек

Почки не играют существенной роли в выведении иматиниба и его метаболитов.

У пациентов с нарушениями функции почек или у больных, которым требуется систематическое проведение гемодиализа, лечение препаратом Цитониб следует начинать с минимальной эффективной дозы — 400 мг 1 раз в сутки, соблюдая осторожность При непереносимости иматиниба начальная доза препарата может быть снижена, при недостаточной эффективности — увеличена.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста не требуется коррекции режима дозирования препарата.

Коррекция режима дозирования при развитии негематологических побочных эффектов препарата

При развитии любого серьёзного негематологического побочного эффекта, связанного с приёмом препарата, терапию следует прервать до разрешения ситуации. Затем лечение может быть возобновлено в дозе, зависящей от тяжести наблюдавшегося побочного эффекта.

При увеличении концентрации билирубина и активности трансаминаз печени в сыворотке крови в 3 и 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН) соответственно, лечение препаратом следует временно приостановить до снижения концентрации билирубина до значения менее 1,5 х ВГН и активности «печеночных» трансаминаз до значения менее 2,5 х ВГН.

Терапию препаратом Цитониб возобновляют с уменьшенной суточной дозы: у взрослых дозу уменьшают с 400 мг до 300 мг в сутки или с 600 мг до 400 мг в сутки, или с 800 мг до 600 мг в сутки;

у детей — с 340 до 260 мг/м2 в сутки.

Коррекция режима дозирования при развитии серьёзных побочных эффектов со стороны системы кроветворения (тяжёлые тромбоцитопения, нейтропения)

При возникновении нейтропении и тромбоцитопении требуется временная отмена препарата или уменьшение его дозы, в зависимости от степени выраженности этих нежелательных явлений.

При системном мастоцитозе (СМ) и гиперэозинофильном синдроме и/или хроническом эозинофильном лейкозе (ГЭС/ХЭЛ), обусловленных аномальной FIP1L1-PDGFR α-тирозинкиназой (начальная доза препарата Цитониб 100 мг), в случае снижения абсолютного числа нейтрофилов <1,0 × 109/л и/или числа тромбоцитов <50 × 109/л рекомендуется:

отменить Иматиниб до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не станет ≥1,5 × 109/л и тромбоцитов ≥75 × 109/л;

возобновить лечение препаратом Иматиниб в дозе, применяемой до прерывания терапии.

При хронической фазе ХМЛ у детей и взрослых, злокачественных гастроинтестинальных стромальных опухолях, миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях, СМ и ГЭС/ХЭЛ у взрослых пациентов (начальная доза для взрослых — 400 мг, для детей — 340 мг/м2) в случае снижения абсолютного числа нейтрофилов <1,0 × 109/л и/или числа тромбоцитов <50 × 109/л рекомендуется:

отменить Цитониб до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не станет ≥1,5 × 109/л и тромбоцитов ≥75 × 109/л;

возобновить лечение препаратом Цитониб в дозе, применяемой до прерывания терапии.

В случае повторного снижения числа нейтрофилов <1,0 × 109/л и/или числа тромбоцитов <50 × 109/л следует повторить действия, указанные в пункте 1, а затем возобновить лечение препаратом Цитониб в уменьшенной дозе 300 мг (у детей — 260 мг/м2).

В фазу акселерации и властного криза ХМЛ у детей и взрослых и при Ph+ остром лимфобластном лейкозе у взрослых пациентов (начальная доза для взрослых — 600 мг, для детей — 340 мг/м2) в случае снижения абсолютного числа нейтрофилов <0,5 × 10 /л и/или числа тромбоцитов <1,0 × 109/л после одного и более месяцев лечения рекомендуется:

проверить, является ли цитопения следствием лейкоза (исследование костного мозга);

если цитопения не связана с лейкозом, уменьшить дозу препарата Цитониб до 400 мг (у детей 260 мг/м2);

если цитопения сохраняется в течение 2 недель, уменьшить дозу до 300 мг (у детей 200 мг/м2);

если цитопения сохраняется в течение 4 недель и её связь с лейкозом не подтверждена, отменить Цитониб до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не станет >1000/мкл и тромбоцитов >20000/мкл;

затем возобновить лечение препаратом Цитониб в дозе 300 мг (у детей — 260 мг/м2).

При неоперабельной, рецидивирующей и/или метастатической выбухающей дерматофибросаркоме (начальная доза препарата Цитониб 800 мг) в случае снижения абсолютного числа нейтрофилов <1,0 × 109/л и/или числа тромбоцитов <50 × 109/л рекомендуется:

отменить Цитониб до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не станет ≥1, 5 × 109/л и тромбоцитов ≥75 × 109/л;

возобновить лечение препаратом Цитониб в дозе 600 мг.

Побочное действие

На развернутой стадии злокачественных заболеваний оценка нежелательных явлений (НЯ) препарата затруднена из-за симптомов, связанных с множественными сопутствующими нарушениями, их прогрессированием и приёмом различных лекарственных препаратов.

При длительном ежедневном приёме внутрь у взрослых и детей с ХМЛ Цитониб в целом переносится хорошо. Большинство НЯ были лёгкими или умеренно выраженными.

Побочные эффекты были сходными почти у всех больных, получавших Цитониб по различным показаниям. Однако у пациентов со злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями реже отмечалась миелосупрессия;

внутриопухолевые кровотечения наблюдались только у данной группы пациентов.

Наиболее частыми НЯ, связанными с приёмом препарата, были нейтропения, тромбоцитопения, анемия, головная боль, диспепсия, отеки, увеличение массы тела, тошнота, рвота, диарея, миалгии, мышечные судороги, сыпь, слабость, боль в животе. Все эти явления легко купировались.

В ходе клинических исследований у пациентов с ХМЛ и с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями отмечались следующие нежелательные явления, перечисленные ниже по органам и системам с указанием частоты их возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 < 1/10), иногда (≥ 1/1 000 <1/100), редко (≥1/10 000 — <1/1 000), очень редко (<1/10 000), в том числе отдельные сообщения:

Инфекционные заболевания: иногда — герпес простой, герпес опоясывающий, назофарингит, пневмония, синусит, воспаление подкожной клетчатки, инфекции верхних дыхательных путей, грипп, инфекции мочевыводящих путей, гастроэнтерит, сепсис;

редко — микозы.

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы): редко — синдром лизиса опухоли.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения, тромбоцитопения, анемия;

часто — панцитопения, фебрильная нейтропения, иногда — тромбоцитемия, лимфопения, угнетение костномозгового кроветворения, эозинофилия, лимфаденопатия;

редко — гемолитическая анемия.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто — анорексия;

иногда — гипокалиемия, повышение или снижение аппетита, гипофосфатемия, дегидратация, гиперурикемия, подагра, гиперкальциемия, гипергликемия;

гипонатриемия;

редко — гиперкалиемия, гипомагниемия.

Нарушения со стороны психики: часто — бессонница;

иногда — депрессия, тревога, снижение либидо;

редко — спутанность сознания.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — головная боль;

часто — головокружение, парестезии, нарушение вкуса, гипестезия;

иногда — мигрень, сонливость, обморок, периферическая нейропатия, нарушения памяти, ишиас, синдром «беспокойных» ног, тремор, геморрагический инсульт, отёк мозга;

редко — повышение внутричерепного давления, судороги, неврит зрительного нерва.

Нарушения со стороны органа зрения: часто — отёк век, повышение слезоотделения, конъюнктивальные кровоизлияния, конъюнктивит, синдром «сухого» глаза, нечеткость зрения;

иногда — раздражение глаз, боль в глазах, орбитальный отёк, кровоизлияния в склеру глаза, ретинальные кровоизлияния, блефарит, макулярный отёк;

редко — катаракта, отёк диска зрительного нерва, глаукома, кровоизлияния в стекловидное тело.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: иногда — вертиго, шум в ушах, снижение слуха.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда — ощущение сердцебиение, хроническая сердечная недостаточность, отёк лёгких, тахикардия, «приливы», кровоизлияния, тромбозы/эмболии;

редко — аритмии, фибрилляция предсердий, внезапная остановка сердца;

инфаркт миокарда, стенокардия, перикардиальный выпот, повышение и снижение артериального давления, гематомы, похолодание конечностей, синдром Рейно, перикардит;

тампонада сердца;

очень редко — анафилактический шок.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — носовое кровотечение, одышка, кашель;

иногда — плевральный выпот, боли в глотке или гортани, фарингит, острая дыхательная недостаточность, интерстициальная пневмония;

редко — плевральная боль, лёгочный фиброз, лёгочная гипертензия, лёгочные кровоизлияния.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота, рвота, диарея, диспепсия, боли в животе;

часто — вздутие живота, метеоризм, запор, гастроэзофагеальный рефлюкс, сухость во рту, гастрит;

иногда — стоматит, изъязвление слизистой оболочки полости рта, желудочно-кишечные кровотечения, отрыжка, мелена, эзофагит, асцит, изъязвление слизистой оболочки желудка, рвота кровью, хейлит, дисфагия, панкреатит, кровотечения из гастроинтестинальной опухоли/некроз гастроинтестинальной опухоли, гастроинтестинальная перфорация;

редко — колит, паралитическая/обтурационная кишечная непроходимость, воспаление кишечника, дивертикулит, сосудистая эктазия антрального отдела желудка (GAVE-синдром).

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — повышение активности «печёночных» ферментов, иногда — желтуха, гепатит, гипербилирубинемия, редко — печёночная недостаточность, некроз печени.

Дерматологические реакции: очень часто — периорбитальные отеки, дерматит, экзема, кожная сыпь;

часто — отёчность лица, зуд, эритема, сухость кожи, алопеция, ночная потливость, реакции фотосенсибилизации;

иногда — пустулезная сыпь, ушибы, повышенное потоотделение, крапивница, экхимозы, повышенная предрасположенность к образованию гематом, гипотрихоз, гиперпигментация/гипопигментация кожи, эксфолиативный дерматит, повреждение ногтей, фолликулит, петехии, псориаз, пурпура, буллезная сыпь;

редко — острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), изменение цвета ногтей, ангионевротический отёк, мультиформная эритема, лейкокластический васкулит, синдром Стивенса-Джонсона, острая генерализованная пустулезная экзантема, ладонно-подошвенная эритродизестезия, лихеноидный кератоз, красный плоский лишай;

токсический эпидермальный некролиз;

частота неизвестна — лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS).

Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: очень часто — мышечные спазмы и судороги, мышечно-скелетные боли, включая миалгии, артралгии, боль в костях;

часто — припухлость суставов;

иногда — скованность мышц и суставов, редко — мышечная слабость, артриты;

частота неизвестна — замедление рост у детей, аваскулярный некроз/некроз головки бедренной кости, рабдомиолиз/миопатия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящей системы: иногда — боль в почках, гематурия, острая почечная недостаточность, частое мочеиспускание.

Нарушения со стороны эндокринной системы, половых органов и молочных желёз: иногда — гинекомастия, эректильная дисфункция, меноррагия, нарушения менструального цикла, сексуальная дисфункция, боль в сосках, увеличение молочных желёз, отёк мошонки;

очень редко — кровотечение из кисты жёлтого тела/яичника.

Прочие: очень часто — задержка жидкости и отеки, повышенная утомляемость, увеличение массы тела;

часто — слабость, повышение температуры тела, анасарка, озноб, дрожь, снижение массы тела, иногда — боль в груди, общее недомогание, повышение содержания креатинина и активности щелочной фосфатазы, креатинфосфокиназы, лактатдегидрогеназы в сыворотке крови;

редко — повышение активности амилазы в плазме крови.

Передозировка

Имеются сообщения об отдельных случаях передозировки иматиниба. В одном случае при приёме иматиниба в дозе 1 200–1 600 мг в течение 1–10 дней у пациентов наблюдались: тошнота, рвота, диарея, сыпь, эритема, отеки, припухлость лица, повышенная утомляемость, мышечные спазмы, тромбоцитопения, панцитопения, боль в животе, головная боль, снижение аппетита.

При приёме препарата в дозе 1 800–3 200 мг отмечались слабость, миалгия, повышение в крови креатинфосфокиназы, концентрации билирубина, желудочно-кишечные боли.

При применении препарата в дозе 6400 мг однократно (информация из опубликованного источника) у пациента развились тошнота, рвота, боль в животе, гипертермия, отёк лица, снижение числа нейтрофилов и повышение активности «печёночных» трансаминаз.

При приёме препарата в дозе 8–10 мг однократно отмечались рвота и желудочно-кишечные боли.

При приёме препарата в дозе 400 мг однократно у детей в возрасте 3-х лет отмечались рвота, анорексия, диарея, а в дозе 980 мг — снижение числа лейкоцитов и диарея.

Лечение: рекомендуется медицинское наблюдение и симптоматическая терапия. Антидот неизвестен.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

При одновременном применении иматиниба с препаратами, ингибирующими изофермент CYP3A4 цитохрома P450, например, ингибиторами протеазы (индинавир, лопинавир, ритонавир, саквинавир, телапревир, нелфинавир, боцепревир), противогрибковыми препаратами группы азолов (в том числе кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол), некоторыми антибиотиками-макролидами (эритромицин, кларитромицин, телитромицин), возможно замедление метаболизма иматиниба и увеличение его концентрации в плазме крови.

Необходима осторожность при сочетанном применении препарата Цитониб с препаратами-ингибиторами изоферментов CYP3A4.

Напротив, одновременное применение препаратов, являющихся индукторами CYP3A4 (например, рифампицина, дексаметазона, препаратов из зверобоя продырявленного, противоэпилептических препаратов: карбамазепина, окскарбазепина, фенитоина, фенобарбитала, фосфенитоина, примидона) может привести к ускорению метаболизма иматиниба и, как следствие, снижению его концентрации в плазме крови.

При одновременном применении иматиниба и симвастатина отмечается увеличение Сmах и AUC симвастатина в 2 и 3,5 раза соответственно, что является следствием ингибирования CYP3A4 иматинибом.

Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении иматиниба и препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP3A4 и имеющих узкий терапевтический диапазон (например, циклоспорин, пимозид, такролимус, сиролимус, эрготамин, фентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин). Иматиниб может увеличивать концентрации в сыворотке других препаратов, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4 (триазоло-бензодиазепины, дигидропиридин, блокаторы «медленных» кальциевых каналов, большинство ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе статины).

Иматиниб также ингибирует изофермент CYP2C9 и изофермент CYP2C19 in vitro.

Удлинение протромбинового времени наблюдалось при сочетанном применении иматиниба с варфарином. При одновременном применении с кумариновыми производными необходим краткосрочный мониторинг протромбинового времени в начале и конце терапии препаратом, а также при изменении режима дозирования препарата Цитониб.

В качестве альтернативы варфарину следует рассмотреть вопрос об использовании низкомолекулярных гепаринов.

При комбинации препарата Цитониб с химиотерапевтическими препаратами в высоких дозах возможно развитие транзиторной печёночной токсичности в виде повышения уровня «печеночных» трансаминаз и гипербилирубинемии.

При комбинации препарата Цитониб и режимов химиотерапии, которые потенциально могут вызывать нарушения функции печени, следует предусмотреть контроль функции печени.

In vitro иматиниб ингибирует изофермент CYP2D6 цитохрома P450 в тех же концентрациях, в которых он ингибирует изофермент CYP3A4.

При применении препарата Цитониб вместе с метопрололом, субстратом изофермента CYP2D6, отмечается умеренное снижение метаболизма метопролола, сопровождающееся повышением Сmах и AUC. Учитывая умеренное усиление эффектов препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP2D6 (например, метопролола), при их совместном применении с препаратом Цитониб, не требуется изменения режима дозирования.

In vitro иматиниб ингибирует О-глюкуронидацию парацетамола/ацетаминофена. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Цитониб вместе с парацетамолом/ацетаминофеном ввиду возможного развития у пациентов острой печёночной недостаточности с летальным исходом.

У пациентов после тиреоидэктомии, получающих заместительную гормональную терапию левотироксином натрия, возможно снижение его концентрации в плазме крови при одновременном применении с иматинибом.

Отмечены сообщения о развитии поражения печени при одновременном применении иматиниба и аспарагиназы.

Особые указания

Лечение препаратом Цитониб следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

При обращении с препаратом следует избегать попадания его на кожу и в глаза, а также вдыхания порошка препарата.

Опыт применения иматиниба у детей с ОЛЛ младше 1 года ограничен, опыт применения иматиниба у детей с ХМЛ младше 2-х лет ограничен, опыт применения иматиниба по другим показаниям ограничен у пациентов младше 18 лет. Долгосрочные эффекты длительного воздействия иматиниба на рост у детей неизвестны, но так как имеются сообщения о случаях задержки роста, рекомендуется проводить тщательный контроль роста у детей, получающих иматиниб.

При применении препарата Цитониб рекомендуется проводить регулярный клинический анализ крови и осуществлять контроль функции печени (трансаминазы, билирубин, щелочная фосфатаза).

Следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентами с заболеваниями сердца и почек. В связи с тем, что при применении препарата Цитониб в 1–2 % случаев отмечается выраженная задержка жидкости, рекомендуется регулярно контролировать массу тела пациентов. В случае быстрого неожиданного увеличения массы тела следует провести обследование больного и при необходимости временно прекратить терапию препаратом Цитониб и/или назначить диуретики. Наибольшая частота развития задержки жидкости отмечается у пожилых пациентов с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями. В отдельных случаях выраженная задержка жидкости может иметь тяжёлое течение с летальным исходом.

При назначении препарата пациентам с заболеваниями печени следует регулярно проводить клинический анализ крови и определять «активность» печёночных ферментов.

Поскольку имеются сообщения о развитии гипотиреоза на фоне применения препарата Цитониб у пациентов, перенесших тиреоидэктомию и получающих заместительную терапию левотироксином натрия, необходимо регулярно проводить определение концентрации тиреотропного гормона у данной категории больных.

У пациентов с синдромом гиперэозинофилии и заболеваниями сердца в начале терапии препаратом Цитониб отмечаются отдельные случаи развития кардиогенного шока/левожелудочковой недостаточности. Эти нежелательные явления купируются после введения системных глюкокортикостероидов, принятия мер, направленных на поддержание кровообращения, и временной отмены препарата Цитониб.

У пациентов с МДС/МПЗ и высоким уровнем эозинофилов следует проводить ЭКГ-исследование и определять сывороточную концентрацию кардиоспецифичного тропонина. При выявлении отклонений от нормы в начале терапии следует рассмотреть возможность профилактического применения системных глюкокортикостероидов (1–2 мг/кг) в течение 1–2 недель одновременно с препаратом Цитониб.

Кровотечения наблюдались как в органах брюшной полости, так и в печени, в зависимости от локализации опухолевых очагов.

У пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями отмечались кровотечения различной локализации.

Кроме того, в пострегистрационном периоде получены отдельные сообщения о случаях сосудистой эктазии антрального отдела желудка (GAVE-синдром), редкой причине желудочно-кишечного кровотечения, зарегистрированных у пациентов с ХМЛ, ОЛЛ и другими заболеваниями.

Необходимо контролировать состояние ЖКТ у пациентов с метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями (боль в животе, желудочно-кишечные кровотечения, запор и др.) в начале и на всем протяжении терапии иматинибом. В случае необходимости следует рассмотреть возможность отмены терапии препаратом.

Вследствие риска развития синдрома лизиса опухоли перед применением иматиниба следует при необходимости скорректировать клинически выраженную дегидратацию и повышение концентрации мочевой кислоты.

Во время терапии препаратом Цитониб и как минимум в течение 3-х месяцев после следует использовать надёжные способы контрацепции.

Возможно повышение уровня трансаминаз или билирубина у пациентов с ХМЛ, что контролируется снижением дозы препарата или временным прерыванием лечения.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Побочные эффекты препарата, такие как головокружение и нечёткость (затуманивание) зрения, могут отрицательно влиять на способность к управлению автотранспортом и выполнению потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. В связи с этим пациентам, получающим иматиниб, следует проявлять повышенное внимание и осторожность при управлении транспортными средствами и выполнении потенциально опасных видов деятельности. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 100 мг и 400 мг.

По 10 таблеток в Аl/Аl блистер. По 3, 6 или 12 блистеров вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

По 30 (для дозировки 400 мг) или 90 (для дозировки 100 мг) таблеток в контейнер из ПЭВП. В каждом контейнере находится силикагель. По 1 контейнеру в картонную пачку вместе с инструкцией по применению.

Хранение

Хранить при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

Отпускают по рецепту.

Производитель

Hetero Labs, Limited,

Индия

МАКИЗ-ФАРМА, ЗАО,

Российская Федерация

Ссылки на отдельные разделы инструкции препарата ЦИТОНИБ