БЕНЛИСТА - инструкция по применению

Навигация по инструкции препарата

1. Регистрационный номер
2. Торговое наименование
3. Международное непатентованное наименование
4. Лекарственная форма
5. Состав
6. Описание
7. Фармакотерапевтическая группа
8. Код АТХ
9. Фармакологические свойства
10. Фармакокинетика
11. Показания к применению
12. Противопоказания
13. С осторожностью
14. Применение при беременности и в период грудного вскармливания
15. Способ применения и дозы
16. Побочное действие
17. Передозировка
18. Взаимодействие с другими лекарственными средствами
19. Особые указания
20. Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
21. Форма выпуска
22. Хранение
23. Срок годности
24. Условия отпуска из аптек
25. Производитель

Регистрационный номер

ЛП-001557

Торговое наименование

Бенлиста

Международное непатентованное наименование

Белимумаб

Лекарственная форма

лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий

Состав

Описание

Цельная, частично или полностью раскрошенная лиофилизированная масса или лиофилизированный порошок белого или почти белого цвета.

Восстановленный раствор: опалесцирующий раствор от бесцветного до светло-жёлтого цвета, свободный от видимых частиц.

Фармакотерапевтическая группа

Иммунодепрессивное средство

Код АТХ

L04AA26

Фармакологические свойства

Механизм действия

Стимулятор В-лимфоцитов (BLyS, также известен как BAFF и TNFSF13), относящийся к лигандам семейства фактора некроза опухоли (ФНО), подавляет апоптоз В-лимфоцитов и стимулирует дифференцировку В-лимфоцитов в плазматические клетки, вырабатывающие иммуноглобулины. У пациентов с системной красной волчанкой (СКВ) наблюдается избыточная экспрессия BLyS, что приводит к повышению уровня BLyS в плазме крови. Существует сильная корреляционная связь между степенью активности СКВ (на основании национальной оценки безопасности эстрогенов при красной волчанке (the Safety of Estrogen in Lupus Erythematosus National Assessment) — индекса активности системной красной волчанки [SELENA-SLEDAI]) и уровнем BLyS в плазме крови. Белимумаб является полностью человеческим моноклональным антителом класса IgGlX, которое специфически связывается с растворимым BLyS человека и подавляет его биологическую активность. Белимумаб связывается с В-лимфоцитами не напрямую, но за счёт связывания с BLyS белимумаб подавляет жизнеспособность В-лимфоцитов, в том числе аутореактивных клонов, и снижает дифференцировку В- лимфоцитов в плазматические клетки, вырабатывающие иммуноглобулины.

Фармакодинамика

Снижение повышенных уровней сывороточных IgG и антител к нативной (двухцепочечной) ДНК (анти-dsDNA) наблюдалось начиная с 8-й недели и продолжалось до 52-й недели лечения. У пациентов с гипергаммаглобулинемией до начала исследования, получавших белимумаб и плацебо, нормализация уровня IgG к 52-й неделе наблюдалась в 49 % и 20 % случаев, соответственно. В группе белимумаба среди пациентов с исходным наличием анти-dsDNA наблюдалось уменьшение количества пациентов с анти-dsDNA по сравнению с исходным уровнем;

снижение их количества стало очевидным начиная с 8-й недели, а к 52-й неделе анти-dsDNA перестали определяться у 16 % пациентов, получавших лечение белимумабом, и у 7 % пациентов, получавших плацебо. У пациентов с низким исходным уровнем комплемента терапия белимумабом сопровождалась повышением уровня комплемента начиная с 4-й недели и на протяжении всего последующего времени. К 52-й неделе уровни компонентов комплемента CЗ и C4 нормализовались соответственно у 38 % и 44 % пациентов, получавших белимумаб, по сравнению с 17 % и 19 % пациентов, получавших плацебо. Мишенью белимумаба является BLyS. цитокин, критически важный для выживания В-лимфоцитов, их дифференцировки и пролиферации. Белимумаб значительно снижал количество циркулирующих В-лимфоцитов, наивных и активных форм, плазматических клеток и субпопуляции волчаночных В-лимфоцитов на 52-й неделе. Снижение количества наивных, плазматических и короткоживущих плазматических клеток, а также субпопуляции волчаночных В-лимфоцитов наблюдалось начиная с 8-й недели. Число клеток памяти первоначально увеличивалось, затем медленно уменьшалось до исходного уровня к 52-й неделе. Иммуногенность В двух исследованиях фазы III у 4 пациентов из 563 (0,7 %) пациентов, получавших препарат в дозе 10 мг/кг, и у 27 пациентов из 559 (4,8 %) пациентов, получавших препарат в дозе 1 мг/кг, наблюдалось образование персистирующих антител к белимумабу. Частота этого явления в группе пациентов, получавших белимумаб в дозе 10 мг/кг, может быть ниже вследствие уменьшения чувствительности метода определения в присутствии высоких концентраций препарата. Нейтрализующие антитела были обнаружены у 3 пациентов, получавших белимумаб в дозе 1 мг/кг. Однако присутствие антител к белимумабу встречалось относительно редко, поэтому вследствие малочисленности пациентов с наличием антител не могут быть сделаны какие-либо определённые выводы относительно влияния иммуногенности на фармакокинетику белимумаба.

Фармакокинетика

Всасывание

Белимумаб вводится в виде внутривенной инфузии. Максимальная концентрация белимумаба в сыворотке крови, как правило, наблюдалась в конце инфузии или вскоре после её завершения. По результатам моделирования кривой зависимости концентрации препарата от времени с использованием типичных значений параметра в популяционной фармакокинетической модели максимальная концентрация в сыворотке крови составила 313 мкг/мл.

Распределение

Белимумаб распределялся в тканях с обидим объёмом распределения равным 5,29 л.

Метаболизм

Белимумаб является белком, предполагаемый путь метаболизма которого состоит в расщеплении на мелкие пептиды и отдельные аминокислоты с помощью широко распространённых протеолитических ферментов. Классические исследования биотрансформации препарата не проводились.

Выведение

Снижение концентрации белимумаба в сыворотке имело биэкспоненциальный характер с периодом полураспределения 1,75 дня и с конечным периодом полувыведения 19,4 дня. Системный клиренс составил 215 мл/сут.

Межлекарственные взаимодействия

На основании результатов популяционного фармакокинетического анализа сопутствующее применение микофенолата мофетила, метотрексата, азатиоприна и гидроксихлорохина не оказывает значительного влияния на фармакокинетику белимумаба. Широкий диапазон других лекарственных препаратов (нестероидные противовоспалительные препараты, ацетилсалициловая кислота, ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы) также не оказывает Сопутствующее применение глюкокортикостероилов и ингибиторов АПФ при проведении популяционного фармакокинетического анализа приводило к статистически значимому повышению системного клиренса. Однако эти эффекты не имели клинического значения, так как величина отклонений находилась в пределах естественной изменчивости показателей клиренса. Особые группы пациентов существенного влияния на фармакокинетику белимумаба.

Пациенты пожилого возраста

Применение белимумаба изучалось у ограниченного количества пожилых пациентов. В популяционном фармакокинетическом анализе общей популяции пациентов с СКВ, получавших препарат внутривенно в рамках исследований, возраст не оказывал влияния на экспозицию белимумаба. Однако, учитывая малое количество пациентов в возрасте 65 лет и старше, влияние возраста не может быть окончательно исключено.

Дети и подростки

Информация о фармакокинетике препарата у пациентов детского возраста отсутствует.

Пациенты с нарушением функции почек

Официальных исследований по изучению влияния почечной недостаточности на фармакокинетику белимумаба не проводилось. Во время клинических исследовании белимумаб изучался у ограниченного числа пациентов с СКВ и почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 60 мл/мин, в том числе небольшое число пациентов с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин). Хотя протеинурия (не менее 2 r/сут) приводила к повышению, а уменьшение клиренса креатинина — к снижению клиренса белимумаба, эти изменения находились в пределах ожидаемого диапазона изменчивости. Следовательно, корректировать дозу у пациентов с почечной недостаточностью не рекомендуется.

Пациенты с нарушением функции печени

Официальных исследований по изучению влияния печёночной недостаточности на фармакокинетику белимумаба не проводилось. Молекулы IgGl, такие как белимумаб, расщепляются широко распространёнными протеолитическими ферментами, которые присутствуют не только в ткани печени: поэтому маловероятно, что изменение функции печени будет оказывать влияние на удаление белимумаба из организма.

Другие характеристики пациентов

Пол, расовая или этническая принадлежность пациентов не оказывали существенного влияния на фармакокинетику белимумаба. Изменение действия белимумаба в зависимости от размеров тела корригируется посредством расчёта дозы на основании массы тела.

Показания к применению

Применение препарата Бенлиста показано для снижения активности заболевания у взрослых пациентов, получающих стандартную терапию, с активной системной красной волчанкой (СКВ) и наличием аутоантител.

Противопоказания

Гиперчувствительность к белимумабу или одному из компонентов препарата;

детский возраст до 18 лет;

беременность и период лактации;

активные формы инфекционных, иммунодефицитных и опухолевых заболеваний.

С осторожностью

Тяжелое активное волчаночное поражение ЦНС, почек;

ВИЧ-инфекция;

гипогаммаглобулинемия (IgG <400 мг/мл); дефицит IgA (IgA <10 мг/мл); пересадка крупного органа, гемопоэтических стволовых клеток, костного мозга или почек (в анамнезе).

Одновременное применение с препаратами, направленными на подавление активности B-лимфоцитов, и циклофосфамндом

Одновременное применение белимумаба с другими препаратами, направленно подавляющими активность В-лимфоцитов, или с внутривенным циклофосфамидом не изучалось. Следует соблюдать осторожность при одновременном лечении белимумабом и другими препаратами. направленными на подавление активности В-лимфоцитов, или циклофосфамндом.

Риск развития инфекций

Как и в случаях с другими иммуномодулирующими средствами, белимумаб, в соответствии с его механизмом действия, может повышать потенциальный риск развития инфекций. Следует тщательно наблюдать за пациентами, у которых во время лечения белимумабом развилось инфекционное заболевание. Врачам следует проявлять осторожность при назначении белимумаба пациентам с хроническими инфекциями. Пациентам, получающим лечение по поводу хронической инфекции, не следует начинать терапию белимумабом. Риск злокачественных опухолей Как и в случаях с другими ммуномодулирующими средствами, механизм действия белимумаба может увеличивать потенциальный риск развития злокачественных опухолей. В клинических исследованиях не было отмечено различия в степени злокачественных опухолей в группах, получавших лечение белимумабом, и группах, получавших плацебо.

Иммунизация

Не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами за 30 дней до или во время лечения белимумабом, так как клиническая безопасность такого сочетания не была установлена. Отсутствуют данные о вторичной передаче инфекции от лиц, получивших вакцинацию, пациентам, получающим белимумаб. В силу механизма своего действия белимумаб может нарушить ответ на иммунизацию. Эффективность вакцинации у пациентов, получающих белимумаб, неизвестна. Немногочисленные данные позволяют предположить, что белимумаб оказывает незначительное влияние на способность поддерживать защитный иммунный ответ при иммунизации, проведённой до назначения белимумаба.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность

Данные об использовании белимумаба у беременных женщин ограничены;

официальных исследований не проводилось. Антитела к иммуноглобулину G (IgG), в том числе белимумаб, могут проходить через плацентарный барьер. Белимумаб не следует назначать во время беременности.

Женщинам детородного возраста следует соблюдать меры для предохранения от беременности во время лечения белимумабом. Во время применения белимумаба и как минимум в течение 4 месяцев после последнего введения препарата следует использовать эффективные методы контрацепции.

В исследованиях на животных не было выявлено прямого или опосредованного вредного воздействия препарата в отношении токсичности для организма матери, течения беременности или внутриутробного развития плода. Связанные с введением препарата изменения в организме детёнышей обезьян ограничивались обратимым снижением числа B-лимфоцитов.

Лактация

Данные относительно выделения белимумаба с молоком у женщин или всасывания белимумаба в системный кровоток из кишечника ребёнка после кормления отсутствуют. Тем не менее, было определено наличие белимумаба в грудном молоке яванских макак. Безопасность использования белимумаба во время лактации не установлена.

Способ применения и дозы

Препарат Бенлиста вводится внутривенно инфузионно.

Перед введением его необходимо восстановить (растворить) и развести. Рекомендуемая доза составляет 10 мг/кг в дни лечения 0, 14 и 28 и в дальнейшем 1 раз каждые 4 недели. Препарат следует применять неопределённо долго. Инфузия белимумаба должна осуществляться в течение 1 часа. Препарат Бенлиста не должен вводиться внутривенно струйно или болюсно. При возникновении у пациента инфузионных реакций скорость введения может быть уменьшена или введение препарата может быть приостановлено. Инфузию следует немедленно прервать, если у пациента развивается угрожающая жизни нежелательная реакция. Инфузию следует проводить под тщательным контролем медицинских работников и подготовить вес необходимое для предотвращения реакций гиперчувствительности, включая анафилактический шок. Пациенты должны находиться под наблюдением во время и после введения белимумаба в течение соответствующего периода. Перед инфузией белимумаба может быть проведена премедикация с применением блокаторов Н1-гистаминовых рецепторов в сочетании с применением жаропонижающего средства или без него.

Препарат Бенлиста не содержит консервантов, поэтому восстановление (растворение) и последующее разведение препарата должно проводиться в асептических условиях. Необходимо дать флакону нагреться до комнатной температуры в течение 10–15 мин. 120 мг белимумаба во флаконе для однократного применения следует растворить в 1,5 мл стерильной воды для инъекций для достижения конечной концентрации белимумаба 80 мг/мл. 400 мг белимумаба во флаконе для однократного применения следует растворить в 4,8 мл стерильной воды для инъекций для достижения конечной концентрации белимумаба 80 мг/мл. Для уменьшения образования пены струю воды для инъекций необходимо направлять на стенку флакона. Содержимое флакона в условиях комнатной температуры следует аккуратно перемешать круговыми движениями в течение 60 сек. После этого флакон необходимо оставить стоять на столе в течение 5 мин, а потом снова следует перемешать содержимое флакона в течение 60 сек и оставить его стоять в течение 5 мин. Описанные процедуры перемешивания и отстаивания содержимого флакона повторяют до тех пор, пока лиофилйзат не растворится полностью. Не встряхивайте флакон. Процесс растворения обычно занимает от 10 мин до 15 мин после добавления стерильной воды, но он может продлиться до 30 мин. Защищайте полученный раствор от прямого солнечного света. Если для растворения белимумаба используется механическое устройство, скорость, вращения не должна превышать 500 об/мин, а время вращения флакона не должно превышать 30 мин.

Восстановленный раствор должен быть опалесцирующим от бесцветного до светло-жёлтого цвета, свободным от видимых частиц. Однако присутствие в растворе мелких пузырьков воздуха ожидаемо и допустимо. Полученный раствор разводится до 250 мл 0,9 % раствором натрия хлорида для внутривенных инфузии. 5 % раствор декстрозы для внутривенного введения несовместим с белимумабом и поэтому не должен использоваться. Из инфузионной ёмкости, содержащей 250 мл 0,9 % раствора натрия хлорида, извлеките и утилизируйте объём, равный объёму раствора белимумаба, требуемому для введения дозы препарата, рассчитанной для данного пациента. Затем добавьте требуемый объём полученного восстановленного раствора белимумаба в эту ёмкость для инфузии. Аккуратно переверните ёмкость, чтобы перемешать раствор. Остатки неиспользованного раствора белимумаба во флаконах должны быть утилизированы. Перед использованием визуально проверьте наличие в растворе нерастворённых частиц и изменение окраски. Утилизируйте раствор, если в нем обнаружены нерастворённые частицы или наблюдается изменение окраски раствора. Если раствор препарата не использован сразу же. его следует защищать от прямых солнечных лучей и хранить в холодильнике при температуре от 2 °C до 8 °C. Препарат, разведённый в физиологическом растворе натрия хлорида, может храниться не более 8 часов при температуре от 2 °C до 8 °C или при комнатной температуре. Общее время от момента приготовления восстановленного раствора до завершения инфузии не должно превышать 8 часов.

Особые группы пациентов

Дети

Применение белимумаба у пациентов моложе 18 лет не изучалось. Данные о безопасности и эффективности белимумаба у пациентов этой возрастной группы отсутствуют.

Пациенты пожилого возраста

Несмотря на то. что имеются ограниченные данные о применении препарата у пожилых пациентов, проводить коррекцию дозы не рекомендуется.

Пациенты с нарушением функции почек

Официальных исследований использования белимумаба для лечения пациентов с системной красной волчанкой с почечной недостаточностью не проводилось. Изучение действия белимумаба проводилось у ограниченного количества пациентов с СКВ и почечной недостаточностью. Коррекции дозы при лечении пациентов с почечной недостаточностью не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

Официальных исследований применения белимумаба для лечения пациентов с системной красной волчанкой с печёночной недостаточностью не проводилось. Однако согласно результатам клинических исследований функциональное состояние печени не оказывало значимого влияния на фармакокинетику белимумаба. Учитывая данные результаты, а также тот факт что, в целом, печень непосредственно не участвует в клиренсе антител, можно считать, что необходимость в коррекции дозы у лиц с печёночной недостаточностью практически отсутствует.

Побочное действие

Нежелательные явления, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (>1/10), часто (>1/100 и <1/10), нечасто (>1/1000 и <1/100), редко (>1/10 000 и <1/1 000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи). Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований препарата.

Частота встречаемости нежелательных явлений

Нарушения со стороны иммунной системы

Часто: реакция гиперчувствительности*. Нечасто: анафилактическая реакция. ангионевротический отёк.

Нарушения со стороны колеи и подкожных тканей

Нечасто: сыпь, крапивница.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Часто: лихорадка. инфузионные реакции*, крапивница.

Инфекции и паразитарные заболевания

Очень часто: инфекции (не оппортунистические).

*«Реакции гиперчувствительности» включают целую группу терминов, в том числе анафилаксию, и могут проявляться в виде артериальной гипотонии, отёка Квинке, крапивницы или других: сыпи, зуда, одышки. «Инфузионные реакции» охватывают целую группу терминов и могут проявляться в виде брадикардии, миалгии, головной боли, сыпи, крапивницы, лихорадки, артериальной гипо- или гипертонии, головокружения и болей в суставах. В связи с перекрытием признаков и симптомов в каждом случае не представляется возможным провести различие между реакциями гиперчувствительности и инфузионными реакциями.

У 0,4 % пациентов были зарегистрированы клинически значимые реакции гиперчувствительности, связанные с введением белимумаба и потребовавшие полной отмены препарата. Как правило, такие реакции наблюдались в день инфузии, и пациенты, имеющие в анамнезе несколько эпизодов медикаментозной аллергии или выраженной гиперчувствительности, могут подвергаться повышенному риску. Наблюдались задержка наступления острой реакции гиперчувствительности на несколько часов после инфузии и повторение клинически значимых реакций после разрешения симптомов первичной реакции на фоне соответствующего лечения. Также имели место реакции гиперчувствительности замедленного типа (неострые), проявлявшиеся такими симптомами, как сыпь, тошнота, утомляемость, миалгия, головная боль и отёк лица.

Инфекции

В клинических исследованиях общая частота возникновения инфекций составила 70 % в группе, получавшей белимумаб, и 67 % в группе, получавшей плацебо. Инфекции, возникавшие как минимум у 3 % пациентов, принимавших белимумаб, и как минимум на 1 % чаще, чем у пациентов, принимавших плацебо, были следующими: назофарингит. бронхит, фарингит, цистит, вирусный гастроэнтерит. Серьёзные инфекции возникали у 5 % пациентов, получавших белимумаб или плацебо.

Передозировка

В клинической практике случаев передозировки белимумаба не наблюдалось. У пациентов, получавших две дозы препарата по 20 мг/кг массы тела в виде внутривенных инфузий с интервалом 21 день, не наблюдалось увеличения частоты или тяжести нежелательных реакций по сравнению с пациентами, получавшими препарат в дозах 1, 4 или 10 мг/кг массы тела.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Исследований межлекарственных взаимодействий белимумаба с другими препаратами не проводилось.

В клинических испытаниях у пациентов с СКВ одновременное назначение микофенолата мофетила, азатиоприна, гидроксихлорохина, метотрексата, нестероидных противовоспалительных препаратов, ацетилсалициловой кислоты и ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы не оказывало существенного влияния на действие белимумаба.

Препарат несовместим с декстрозой.

Особые указания

Инфузионные реакции и реакции гиперчувствительности

Введение белимумаба может привести к развитию реакций, связанных с инфузионным введением препарата, и реакций гиперчувствительности, которые могут быть тяжелыми и приводить к летальному исходу. В случае развития тяжёлой реакции введение белимумаба необходимо прервать и назначить соответствующую медикаментозную терапию. Пациенты, имеющие в анамнезе несколько случаев медикаментозной аллергии или выраженной гиперчувствительности, могут подвергаться повышенному риску. Перед инфузией белимумаба может быть проведена премедикация с применением блокаторов Н1-гистаминовых рецепторов в сочетании с применением жаропонижающего средства или без него. Для оценки того, уменьшает ли премедикация частоту и тяжесть иифузионных реакций, данных недостаточно. По данным клинических исследований серьёзные реакции, связанные с инфузионным введением препарата, и серьёзные реакции гиперчувствительности развивались менее чем у 1 % пациентов и включали в себя анафилактические реакции, брадикардию, артериальную гипотонию, ангионевротический отёк и одышку. Инфузионные реакции чаще развивались во время проведения первых двух инфузий, с каждой последующей инфузией отмечалась тенденция к уменьшению числа реакций. Поскольку имели место эпизоды отсроченного наступления острой реакции гиперчувствительности. пациенты должны находиться под наблюдением во время и после введения белимумаба в течение соответствующего периода. Пациенты, получающие белимумаб, должны быть осведомлены о потенциальной опасности, субъективных и объективных симптомах таких реакций, а также о необходимости немедленного обращения за медицинской помощью. Также имели место реакции гиперчувствительности замедленного типа (неострые), проявлявшиеся такими симптомами, как сыпь, тошнота, утомляемость, миалгия, головная боль и отёк лица.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия.

Были зарегистрированы сообщения о развитии прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), которая приводила к неврологическим дефицитам, в том числе с летальным исходом, у больных с СКВ, получающих иммуносупрессивную терапию, в том числе белимумаб. Наличие ПМЛ следует исключать у любого пациента с вновь возникшими или прогрессирующими неврологическими жалобами и объективными симптомами. Пациент должен быть осмотрен неврологом или другим соответствующим специалистом и, в случае подтверждения диагноза ПМЛ, следует рассмотреть возможность отмены нммуносупрессивной терапии, в том числе белимумабом.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Исследований влияния белимумаба на способность вождения автомобиля или управления механическими средствами не проводилось. Фармакологические характеристики белимумаба дают основания считать, что он не оказывает отрицательного влияния на способность осуществлять такие виды деятельности.

При рассмотрении вопроса о способности пациента выполнять задачи, требующие повышенной концентрации внимания, сложных двигательных и когнитивных навыков, необходимо учитывать клиническое состояние пациента и профиль безопасности белимумаба.

Форма выпуска

Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий, 120 мг, 400 мг.

По 120 мг белимумаба или по 400 мг белимумаба во флакон из прозрачного бесцветного стекла (тип I, Евр. Ф.), укупоренный пробкой из хлорбутилового каучука и обкатанный алюминиевым колпачком. По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в пачку картонную.

Хранение

Хранить в защищённом от света месте при температуре от 2 до 8 °C. Не замораживать. Хранить в оригинальной упаковке до момента использования.

Хранить в недоступном для детей месте.

Транспортировать при температуре от 2 до 8 °C, защищая от света. Не замораживать.

Срок годности

5 лет.

Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

Отпускают по рецепту.

Производитель

GlaxoSmithKline Manufacturing, S.p.A.,

Италия

Ссылки на отдельные разделы инструкции препарата БЕНЛИСТА