ЗОКОР ФОРТЕ - Фармакокинетика

Симвастатин является неактивным лакто- пом, который быстро гидролизуется, превращаясь в (͐β-гидрокислоту симвастатина (L-654.969), сильный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы. Основными метаболитами симвастатина в плазме крови являются Р-гидроксикислота симвастатина (1.-654.969) и eго б"-гидрокси, б"-гидроксиметил и б"-экзометилен производные. Ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы является критерием количественной оценки всех фармакокинетических исследований β-гидроксикислых метаболитов (активных ингибиторов), а также активных и латентных ингибиторов (всех ингибиторов), образующихся в результате гидролиза. Оба типа метаболитов определяются в плазме крови при приёме внутрь симвастатина. Гидролиз симвастатина в основном происходит при «первичном прохождении» через печень, поэтому концентрация неизмененного симвастатина в плазме крови человека низкая (менее 5 % от принятой дозы). Максимальпая концентрация (Cmax) в плазме крови метаболитов симвастатина достигается через 1.3-2.4 ч после приёма внутрь однократной дозы. В исследовании с примепением (14С меченного симвастатина плазменная концентрация общей радиоактивности (14С меченный симваста- тип + 14С меченные метаболиты симвастатина) достигала максимума через 4 часа и быстро снижалась до примерно 10 % от максимального значения в течение 12 часов поеле приёма внутрь однократной дозы. Несмотря на то. что диапазон рекомендованных терапевтических доз симвастатина составляет от 5 до 80 мг в сутки, линейный характер профиля AUC (площадь под кривой "концентрация — время") активных метаболитов в общем кровотоке сохраняется при увеличении дозы до 120 мг. Всасывание

Всасыванию подвергается около 85 % припятой внутрь дозы симвастатина. Прием пищи (в рамках стандартной гипохолестериновой диеты) сразу после приёма симвастатина не влияет на фармакокинетический профиль препарата.

Распределение

После приёма внутрь в печени определяются более высокие концентрации симвастатина, чем в других тканях. Концентрация активного метаболита симвастатина 1.-654,969 в системном кровотоке составляет менее 5 % от принятой внутрь дозы; 95 % от этого количества находится в связанном с белками состоянии. Результатом активного метаболизма симвастатина в печени (более 60 % у мужчин) является его низкая концентрация в общем кровотоке. Возможность проникновения симвастатипа через гематоэнцефалический барьер и гематоплацентарный барьер не изучена.

Выведение

При «первичном прохождении» через печень симвастатин метаболизируется с последующим выведением симвастатипа и его метаболитов с желчыо.

В исследовании при приёме 100 мг препарата (5 капсул по 20 мг) 14С меченный симвастатин накапливался в крови, моче и каловых массах. Около 60 % принятой дозы меченого симвастатипа определялось в каловых массах и около 13 % — в моче. Меченый симвастатин в каловых массах был представлен как продуктами метаболизма симвастатипа. выделившихся с желчыо, так и неабсорбировавшимся меченым симвастатином. Менее 0.5 % принятой дозы меченого симвастатипа было обнаружено в моче в виде активных метаболитов симвастатипа.

В плазме крови 14 % AUC было обусловлено активными ингибиторами и 28 % — всеми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Последнее указывает на то, что в основном продукты метаболизма симвастатина являются неактивными или слабыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. В исследовании но изучению пропорциинальности доз симвастатина 5, 10, 20. 60. 90 и 120 мг не наблюдалось существенного отклонения от линейности AUC в общем кровотоке с увеличением дозы. Фармакокинетические показатели при однократном и многократном приёме внутрь симвастатина показали, что симвастатии не накапливается в тканях при многократном приёме внутрь.

В исследовании у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатина (КК) менее 30 мл/мин) общая конценграция ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови после приёма внутрь однократной дозы соответствующего ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы (статина) была приблизительно в 2 раза выше, чем у здоровых добровольцев.

В исследовании с участием здоровых добровольцев применение симвастатина в максимальной дозе 80 мг не влияло на метаболизм мидазолама и эритромицина, являющихся субстратами изофермента CYP3A4.

Это означает, что симвастатии не является ингибитором изофермента CYP3A4 и позволяет предположить, что прием внутрь симвастатина не оказывает влияния на концентрацию в плазме крови лекарственных средств, метаболизирующихся под действием изофермента CYP3A4.

Известно, что циклоспорин увеличивает AUC ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, хотя механизм лекарственного взаимодействия не изучен полностью. Увеличение AIJC симвастатина предположительно связано, в частности, с ингибированием изо- фермента CYP3A4 и/или транспортного белка OATP1B1 (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

В фармакокинетическом исследовании при одновременном применении с дилтиаземом наблюдалось увеличение AUC Р-гидроксикислоты симвастатина в 2,7 раза, предположительно за счёт ингибирования изофермента CYP3A4 (см. ОСОБЫЕ УКАЗА! 1ИЯ. Миопатия/Рабдомиолиз).

В фармакокинетическом исследовании при одновременном применении с амлодипином наблюдалось увеличение AUC Р-гидроксикислоты симвастатина в 1,6 раза (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, Миопатия/Рабдомиолиз).

В фармакокинетическом исследовании при одновременном применении однократной дозы 2 г никотиновой кислоты замедленного высвобождения и симвастатина 20 мг наблюдалось незначительное увеличение AUC симвастатина и Р-гидроксикислоты симвастатина и Cmax Р-гидроксикислоты симвастатина в плазме крови (см. ОСОБЫЕ УКАЗАН И Я. Миопатия/Рибдомиолиз).

Конкретные пути метаболизма фузидовой кислоты в печени неизвестны, однако можно предположить о наличии взаимодейсгвия между фузидовой кислотой и статинами, которые метаболизпруются изоферментом CYP3A4 (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, Миопатия/Рабдомиолиз).

Риск развития миопатии увеличивается при повышении концентрации ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови. Сильные ингибиторы изофермента CYP3A4 могут повышать концентрацию ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы и приводить к увеличению риска развития миопатии (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРCTBEННЫМИ СРЕДСТВАМИ;

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, Миопатия/Рабдомиолиз).

На страницу препарата ЗОКОР ФОРТЕ

Предыдущий пункт описания препарата ЗОКОР ФОРТЕ

Следующий пункт описания препарата ЗОКОР ФОРТЕ