ВИКТРЕЛИС - Фармакодинамика

Препарат Виктрелис содержит действующее вещество боцепревир. Боцепревир является ингибитором NS3 протеазы вируса гепатита С (ВГС). Боцепревир ковалентно, но обратимо связывается с альфа-кетоамидной функциональной группой активного центра сериновой протеазы NS3 (Ser139). что приводит к ингибированию репликации вируса в инфицированных вирусом гепатита С клетках человека.

Противовирусная активность в клеточной культуре

Противовирусную активность боцепревира оценивали биохимическим анализом, определяя связывание медленных ингибиторов NS3 протеазы, а также в системе репликона вируса гепатита С. Концентрации боцепревира, при которых наблюдали 50 % (IC50) и 90 % (IC90) ингибирование вируса, составляли соответственно около 200 нМ и 400 нМ при 72-часовом исследовании в культуре клеток. Предполагается, что потеря РНК репликона линейно зависит от времени воздействия боцепревира. Применение препарата Виктрелис в концентрации, соответствующей IC90 в течение 72 ч привело к снижению концентрации РНК в репликоне в 10 раз. Пролонгированная экспозиция привела к снижению концентрации РНК в решившие в 100 раз к 15-ому дню.

Оценка различных комбинаций боцепревира с интерфероном альфа-2b. которые приводили к 90 % ингибированию РНК репликона, показала аддитивный эффект, при этом никаких признаков синергии или антагонизма не было обнаружено.

Резистентность

Резистентность вируса к боцепревиру оценивали на основании биохимического анализа и анализа репликонов. Биологическая активность боцепревира снижалась в 2-10 раз при наличии основных аминокислотных замен (RAVs- resistant-associated amino acid variants) V36M, T54A, R155K и V170A, определяющих резистентность. Снижение активности боцепревира более чем в 50 раз наблюдалось при наличии RAVs: А156Т и A156V. Следует отметить, что репликоны, несущие RAV А156Т, обладают меньшей активностью, чем репликоны. несущие другие RAVs. Кратность увеличения резистентности, обусловленная двойными RAVs, была приблизительно равна кратности увеличения резистентности к препарату для отдельных RAVs.

По обобщённым данным исследования пациентов, ранее не получавших противовирусную терапию, и пациентов с неэффективной предшествующей терапией пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином в течение 4 недель с последующей терапией препаратом Виктрелис в дозе 800 мг три раза в день в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином, участвовавших в клинических исследованиях III фазы, RAVs были обнаружены у 15 % пациентов обеих групп. RAVs были обнаружены у 53 % пациентов, получавших терапию препаратом Виктрелис и не достигших устойчивого вирусологического ответа. Наиболее часто (>25 % пациентов) выявляемыми RAVs являлись V36M (61 %) и RI55K (68 %) у пациентов, инфицированных вирусом генотипа 1а, и Т54А (42 %), T54S (37 %), A156S (26 %), V170A (32 %)- у пациентов, инфицированных вирусом генотипа lb. У 6 % пациентов, принимавших препарат Виктрелис, чувствительность к интерферону (снижение ≥I-log10 вирусной нагрузки на 4 неделе лечения) была связана с наличием меньшего количества RAVs но сравнению с 41 % пациентов, у которых наблюдалось снижение вирусной нагрузки < l-log10 (низкая чувствительность к интерферону). После окончания курса терапии препаратом Виктрелис у пациентов были взяты образцы крови для анализа на наличие RAVs. У 31 % пациентов более высокая чувствительность к интерферону была связана с обнаружением меньшего количества RAVs по сравнению с 68 % пациентов, у которых на 4 неделе лечения наблюдалось снижение вирусной нагрузки < l-log10. При обобщённом анализе было показано, что количество RAVs перед началом терапии, по-видимому, не имело значимой связи с ответом на лечение у пациентов, принимавших препарат Виктрелис в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином.

Результаты продолжающегося долгосрочного наблюдения пациентов, не достигших устойчивого вирусологического ответа при медиане продолжительности наблюдения около 2 лет. позволяют предположить, что после окончания терапии препаратом Виктрелис с течением времени вирус, содержащий RAVs, может вернуться к «дикому» типу.

Оценка влияния препарата Виктрелис на интервал QТс

В рандомизированном многодозовом плацебо- и активно-контролируемом перекрёстном исследовании проводили оценку боцепревира в отношении его возможного влияния на QT/QTc интервалы при применении в сверх терапевтических (1200 мг три раза в день) и терапевтических (800 мг три раза в день) дозах у 36 здоровых добровольцев. Существенных различий в QTc-интервалах между группами участников, получавших боцепревир и плацебо, не выявлено.

На страницу препарата ВИКТРЕЛИС

Предыдущий пункт описания препарата ВИКТРЕЛИС

Следующий пункт описания препарата ВИКТРЕЛИС