ВАЛРАКСЕТ - Фармакокинетика

Всасывание

Валсартан

Валсартан быстро всасывается после приёма внутрь, максимальная концентрация (Cmax) в плазме крови достигается через 2–4 часа. Средняя величина абсолютной биодоступности валсартана составляет 23 %. Одновременный приём пищи уменьшает площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) на 40 %, хотя, начиная примерно с 8-го часа после приёма валсартана, его концентрация в плазме крови, как и в случае приёма натощак, так и в случае приёма с пищей, одинаковые. Уменьшение AUC, тем не менее, не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта, поэтому валсартан можно принимать независимо от времени приёма пищи.

Розувастатин

Cmax розувастатина в плазме крови достигается приблизительно через 5 часов после приёма внутрь. Абсолютная биодоступность составляет около 20 %.

Распределение

Валсартан

Равновесный объём распределения валсартана после внутривенного введения небольшой, около 17 л, что указывает на незначительное распределение в тканях. Валсартан в значительной степени связывается с белками плазмы крови (94–97 %), преимущественно с альбумином.

Розувастатин

Розувастатин преимущественно захватывается клетками печени, где в основном происходит синтез ХС и выведение ХС липопротеинов низкой плотности (ХЛНП). Объем распределения розувастатина составляет примерно 134 л. Около 90 % розувастатина связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином.

Метаболизм

Валсартан

Валсартан не подвергается выраженному метаболизму (около 20 % принятой дозы определяется в виде метаболитов). В плазме крови выявлены низкие концентрации гидроксильного метаболита (менее чем 10 % от AUC валсартана). Этот метаболит фармакологически неактивен.

Розувастатин

Розувастатин подвергается ограниченному метаболизму (около 10 %). В исследованиях в условиях in vitro с использованием гепатоцитов человека было показано, что розувастатин является слабым субстратом цитохрома P450. Основным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является изофермент CYP2C9. Изоферменты CYP2C19, CYP3A4, CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени. Основными выявленными метаболитами являются N-десметилрозувастатин и лактоновый метаболит. N-десметилрозувастатин примерно на 50 % менее активен, чем розувастатин, в то время как лактоновый метаболит фармакологически неактивен. Более 90 % фармакологической активности по ингибированию плазменной ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивается розувастатином.

Выведение

Валсартан

Валсартан выводится двухфазно: α-фаза с периодом полувыведения (T½ α) менее 1 часа и β-фаза с T½β — около 9 часов. Валсартан выводится в основном в неизмененном виде с желчью через кишечник (около 83 %) и почками (около 13 %). После внутривенного введения плазменный клиренс валсартана составляет около 2 л/час и его почечный клиренс составляет 0,62 л/час (около 30 % общего клиренса). T½ валсартана составляет 6 часов.

Розувастатин

Около 90 % дозы розувастатина выводится в неизменённом виде через кишечник (включая абсорбированный и неабсорбированный розувастатин). Оставшаяся часть выводится почками. T½ из плазмы крови составляет примерно 19 часов (не изменяется при увеличении дозы препарата). Среднее геометрическое значение плазменного клиренса составляет 50 л/час (коэффициент вариации — 21,7 %). Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в процесс «печёночного» захвата розувастатина вовлечён мембранный переносчик ХС — транспортный белок OATP, выполняющий важную роль в «печёночной» элиминации розувастатина.

Фармакокинетическая линейность/нелинейность

Розувастатин

Системная экспозиция розувастатина повышается пропорционально принятой дозе. Отсутствуют изменения фармакокинетических параметров после применения многократных суточных доз.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Возраст и пол

Отсутствует клинически значимое влияние возраста и пола на фармакокинетику розувастатина у взрослых.

У некоторых пациентов пожилого возраста системная экспозиция валсартана была выше таковой у пациентов более молодого возраста, что не имеет клинического значения.

Этнические группы

Фармакокинетические исследования показали приблизительно двукратное увеличение медианы AUC и Cmax розувастатина в плазме крови у пациентов монголоидной расы (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) по сравнению с пациентами европеоидной расы, у индийцев показано увеличение медианы AUC и Cmax приблизительно ,3 раза. Фармакокинетический анализ не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике среди пациентов европеоидной и негроидной рас.

Нарушение функции почек

У пациентов с почечной недостаточностью лёгкой или умеренной степени тяжести величина плазменной концентрации розувастатина или N-десметилрозувастатина существенно не меняется. У пациентов с почечной недостаточностью тяжёлой степени (клиренс креатинина [КК] менее 30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови в 3 раза выше, а концентрация N-десметилрозувастатина в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Равновесные концентрации розувастатина в плазме крови у пациентов, находящихся на гемодиализе, примерно на 50 % выше, чем у здоровых добровольцев.

Как и ожидалось для валсартана, почечный клиренс которого составляет лишь около 30 % от общего плазменного клиренса, корреляция между функцией почек и системной биодоступностью отсутствует. У пациентов с нарушением функции почек и КК более 10 мл/мин коррекции дозы препарата не требуется. В настоящее время нет данных о применении розувастатина у пациентов с КК менее 10 мл/мин, а также у пациентов, находящихся на гемодиализе. Поэтому следует соблюдать осторожность при применении розувастатина у данных категорий пациентов. Валсартан имеет высокую степень связывания с белками плазмы крови, его выведение при гемодиализе маловероятно. Применение валсартана у детей с КК менее 30 мл/мин, находящихся на диализе, не исследовали, поэтому применение валсартана у данных пациентов не рекомендовано.

Нарушение функции печени

У пациентов с печёночной недостаточностью 7 баллов и ниже по шкале Чайлд-Пью не выявлено увеличения системной экспозиции розувастатина. У двух пациентов с печёночной недостаточностью 8–9 баллов по шкале Чайлд-Пью отмечено увеличение системной экспозиции, по крайней мере, в 2 раза. Опыт применения розувастатина у пациентов с печёночной недостаточностью выше 9 баллов по шкале Чайлд-Пью отсутствует.

Приблизительно 70 % всосавшейся дозы валсартана выводится с желчью практически в неизменённом виде. Валсартан не подвергается заметному метаболизму. У пациентов с печёночной недостаточностью лёгкой и средней степени тяжести отмечается повышение биодоступности (по значению AUC) валсартана в 2 раза по сравнению со здоровыми добровольцами. Однако не наблюдается корреляции значений AUC валсартана со степенью нарушения функции печени. Применение валсартана у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени не изучалось.

Генетический полиморфизм

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе розувастатин, связываются с транспортными белками OATP1B1 (полипептид транспорта органических анионов, участвующий в захвате статинов гепатоцитами) и BCRP (эффлюксный транспортёр). У носителей генотипов SLC01B1 (ОАТР1В1) c.521СС и ABCG2 (BCRP) c.421АА отмечалось увеличение экспозиции (AUC) розувастатина в 1,6 и 2,4 раза, соответственно, по сравнению с носителями генотипов SLC01B1 с.52ITT и ABCG2 с.421СС.

На страницу препарата ВАЛРАКСЕТ

Предыдущий пункт описания препарата ВАЛРАКСЕТ

Следующий пункт описания препарата ВАЛРАКСЕТ