ВАЛГАНЦИКЛОВИР - Фармакодинамика

Механизм действия.Валганцикловир представляет собой L-валиловый эфир (пролекарство) ганцикловира, после приёма внутрь быстро превращающийся в ганцикловир под действием кишечных и печеночных эстераз. Ганцикловир — синтетический аналог 2"-дезоксигуанозина. который подавляет размножение вирусов герпес-группы in vitro и in vivo. К вирусам человека, чувствительным к ганцикловиру относят цитомегаловирус (ЦМВ), Herpes simplex типа 1 и 2, вирус герпеса человека типов 6, 7 и 8 (HHV-6. HHV-7, HHV-8), вирус Эпштейна-Барр (ЭБВ), вирус Varicella zoster и вирус гепатита B.В ЦМВ-инфицированных клетках под действием вирусной протеинкиназы UL97 ганцикловир вначале фосфорилируется с образованием ганцикловирмонофосфата. Дальнейшее фосфорилирование происходит под действием клеточных киназ с образованием ганцикловиртрифосфата, который затем подвергается медленному внутриклеточному метаболизму. После исчезновения ганцикловира из внеклеточной жидкости период внутриклеточного полувыведения ганцикловиртрифосфата в клетках, инфицированных ЦМВ, составляет соответственно 18 ч; в клетках, инфицированных Herpes simplex — 6–24 ч. Поскольку фосфорилирование ганцикловира в большой степени зависит от действия вирусной киназы, оно происходит преимущественно в инфицированных клетках.Виростатическая активность ганцикловира обусловлена подавлением синтеза вирусной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) посредством следующих механизмов:конкурентного ингибирования встраивания дезоксигуанозинтрифосфата в ДНК под действием вирусной ДНК-полимеразы;включением ганцикловиртрифосфата в вирусную ДНК, приводящим к прекращению удлинения или очень ограниченному удлинению вирусной ДНК. Согласно исследованием in vitro, типичная ингибирующая концентрация, которая подавляет репликацию ЦМВ на 50 % (IC50), находится в диапазоне от 0,08 мкмоль/л (0,02 мкг/мл) до 0,14 мкмоль/л (3,5 мкг/мл).Клинический противовирусный эффект валганцикловира был доказан уменьшением выделения ЦМВ из организма пациентов с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД) и впервые выявленным ЦМВ-ретинитом с исходного показателя 46 % до 7 % через 4 недели лечения валганцикловиром.Вирусная резистентность.При длительном приёме валганцикловира могут появиться вирусы, устойчивые к ганцикловиру. Это может быть обусловлено либо селекцией мутаций гена вирусной киназы (UL97), отвечающей за монофосфорилирование ганцикловира, либо гена вирусной ДНК-полимеразы (UL54). Мутации гена UL97 возникают в более ранние сроки и встречаются чаще по сравнению с мутацией гена UL54. Вирус, имеющий только мутацию гена UL97, устойчив только к ганцикловиру; при этом наиболее часто встречающимися мутациями по типу замены, ассоциированными с возникновением устойчивости, являются M460V/I, H520Q, C592G, A594V, L595S, C603W. Вирус с мутациями гена UL54 может обладать перекрёстной резистентностью к другим противовирусным препаратам с аналогичным механизмом действия, и наоборот. Развитие перекрёстной устойчивости к ганцикловиру и цидофовиру в большинстве случаев обусловлено мутациями по типу замены в экзонуклеазных доменах в регионе V вирусной ДНК-полимеразы. Развитие перекрестной устойчивости к фоскарнету обусловлено мутациями по типу замены в пределах региона II (кодон 696-742) и III (кодон 805-845) вирусной ДНК-полимеразы или между ними.ВзрослыеЛечение ЦМВ-ретинита.Генотипирование ЦМВ в полиморфноядерных лейкоцитах показало, что через 3, 6, 12 и 18 месяцев лечения валганцикловиром соответственно в 2,2 %, 6,5 %, 12,8 % и 15,3 % лейкоцитов выявляются мутации UL97.Профилактика ЦМВ-инфекции у пациентов после трансплантации солидных органов.Генотипирование ЦМВ в полиморфноядерных лейкоцитах показало:отсутствие мутаций, обуславливающих резистентность к ганцикловиру, в образцах, полученных на 100-й день (конец профилактического приёма валганцикловира) у пациентов, принимающих валганцикловир, и наличие мутаций в образцах, полученных у пациентов, принимающих ганцикловир внутрь (1,9 %).отсутствие мутаций, обуславливающих резистентность, в образцах, полученных у пациентов с подозреваемой ЦМВ-инфекцией, принимающих валганцикловир, через 6 месяцев после трансплантации, и наличие мутаций у пациентов, принимающих ганцикловир внутрь (6,9 %).Среди пациентов, получавших валганцикловир до 100-го дня и до 200-го дня посттрансплантационного периода, в целом мутации по типу замены чаще встречались в период проведения профилактической терапии, чем после её завершения (5/12 [42 %] по сравнению с 4/58 [7 %].Вирусная резистентность может быть причиной недостаточного ответа на терапию и постоянного вирусовыделения в период терапии.

На страницу препарата ВАЛГАНЦИКЛОВИР

Предыдущий пункт описания препарата ВАЛГАНЦИКЛОВИР

Следующий пункт описания препарата ВАЛГАНЦИКЛОВИР