ТРИМБОУ - Фармакокинетика

Фармакокинетические характеристики препарата Тримбоу

Системная экспозиция беклометазона дипропионата, формотерола и гликопиррония была изучена в фармакокинетическом исследовании, проведённом у здоровых добровольцев. В этом исследовании сравнивались данные, полученные после приёма однократной дозы препарата Тримбоу в немаркетируемой лекарственной форме, содержащей гликопирроний в удвоенной дозе (4 ингаляции 100 мкг/6 мкг/25 мкг) или после однократного приёма «свободной тройной комбинации», состоящей из беклометазона дипропионата/формотерола (4 ингаляции по 100 мкг/6 мкг) и гликопиррония (4 ингаляции по 25 мкг). Максимальная концентрация в плазме крови и системная экспозиция беклометазона дипропионата, беклометазона-17-монопропионата (основного активного метаболита беклометазона дипропионата) и формотерола после приёма фиксированной тройной комбинации и «свободной тройной комбинации» были сопоставимыми. Для гликопиррония максимальные концентрации в плазме крови после приёма фиксированной тройной комбинации и «свободной тройной комбинации» были сопоставимыми, тогда как его системная экспозиция была несколько выше после приёма препарата Тримбоу, чем при приёме «свободной тройной комбинации». В этом исследовании также изучали потенциальное фармакокинетическое взаимодействие между действующими веществами препарата Тримбоу путём сравнения фармакокинетических данных, полученных после приёма однократной дозы «свободной тройной комбинации», и данных после однократного приёма тех же доз в комбинации беклометазона дипропионат/формотерол или тех же доз гликопиррония. Не было получено доказательств фармакокинетического взаимодействия, хотя «свободная тройная комбинация» показала преходящее незначительное повышение концентраций формотерола и гликопиррония в крови после её однократного приёма по сравнению с отдельным приёмом её компонентов (примечание: использованный в фармакокинетических исследованиях монопрепарат гликопиррония в дозируемом аэрозольном ингаляторе на рынке отсутствует).

Сравнение фармакокинетических данных клинических исследований показало, что фармакокинетика беклометазона-17-монопропионата, формотерола и гликопиррония у пациентов с ХОБЛ и у здоровых добровольцев была сопоставимой.

Фармакокинетика при применении спейсера

Приём препарата Тримбоу с использованием спейсера АэроЧамбер Плюс (AeroChamber Plus) у пациентов с ХОБЛ увеличивает поступление в лёгкие беклометазона-17-монопропионата, формотерола и гликопиррония (максимальная плазменная концентрация увеличилась на 15 %, 58 % и 60 %, соответственно). Общая системная экспозиция [измеренная по площади под кривой «концентрация-время» (AUC0–t)] незначительно уменьшалась для беклометазона-17-монопропионата (на 37%) и формотерола (на 24 %), в то время как для гликопиррония она увеличивалась (на 45 %) (см. также раздел «Особые указания»).

Фармакокинетика у пациентов с почечной недостаточностью

Лёгкая почечная недостаточность и почечная недостаточность средней степени тяжести не влияла на системную экспозицию (AUC0–t) беклометазона дипропионата, его метаболита беклометазона-17-монопропионата, формотерола и гликопиррония. Однако, у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации ниже 30 мл/мин/1,73 м2) наблюдалось до 25-кратного значения увеличение общей системной экспозиции гликопиррония как следствие значительного уменьшения его почечной экскреции (приблизительно 90 % снижение почечного клиренса гликопиррония). Моделирование, проведённое с использованием фармакокинетической модели, показало, что даже при массе тела менее 40 кг в сочетании со скоростью клубочковой фильтрации ниже 27 мл/мин/1,73 м2, увеличение системной экспозиции действующих веществ препарата Тримбоу остаётся в диапазоне 2,5-кратного увеличения по сравнению с системной экспозицией у обычных пациентов.

Фармакокинетика беклометазона дипропионата

Беклометазона дипропионат — это пролекарство со слабым сродством связывания с глюкокортикостероидными рецепторами. Под действием ферментов эстераз он подвергается гидролизу с образованием активного метаболита — беклометазона-17-монопропионата, который обладает более сильным противовоспалительным действием, чем беклометазона дипропионат.

Абсорбция, распределение и метаболизм

После ингаляции беклометазона дипропионат быстро абсорбируется в лёгких;

его абсорбции предшествует почти полное превращение под воздействием присутствующих в большинстве тканей эстераз в активный метаболит — беклометазона-17-монопропионат. Биодоступность активного метаболита связана с его абсорбцией в лёгких (36 %) и в желудочно-кишечном тракте (абсорбция проглоченной части дозы).

Биодоступность проглоченного неизменённого беклометазона дипропионата ничтожно мала, однако, его пресистемное метаболическое превращение в беклометазона-17-монопропионат приводит к тому, что часть проглоченной дозы (41 %) всасывается в виде активного метаболита. При увеличении ингаляционной дозы наблюдается приблизительно линейное увеличение системной экспозиции.

После ингаляции беклометазона дипропионата из дозированного аэрозольного ингалятора абсолютная биодоступность неизменённого беклометазона дипропионата составляет 2 %, а беклометазоана-17-монопропионата — 62 % от номинальной дозы.

После внутривенного введения распределение беклометазона дипропионата и его активного метаболита характеризуется высоким плазменным клиренсом (150 л/ч и 120 л/ч, соответственно), малым объёмом распределения в состоянии достижения равновесной концентрации в крови у беклометазона дипропионата (20 л) и более высоким объёмом распределения в состоянии достижения равновесной концентрации в крови у его активного метаболита (424 л). Связь с белками плазмы крови умеренно высокая.

Выведение

Беклометазона дипропионат выводится, главным образом, через кишечник, в основном в виде полярных метаболитов. Почечная экскреция беклометазона дипропионата и его метаболитов является незначительной. Элиминационные периоды полувыведения беклометазона дипропионата и беклометазона-17-монопропионата составляют 0,5 ч и 2,7 ч, соответственно.

Фармакокинетика у пациентов с печёночной недостаточностью

Фармакокинетика беклометазона дипропионата у пациентов с печёночной недостаточностью не изучалась. Однако при печёночной недостаточности не ожидается изменения фармакокинетики и профиля безопасности беклометазона дипропионата, так как он подвергается очень быстрому метаболизму под влиянием ферментов эстераз, присутствующих в жидком содержимом тонкого кишечника, сыворотке крови, лёгких и печени, с образованием более полярных продуктов: беклометазона-21-монопропионата, беклометазона-17-монопропионата и беклометазона.

Фармакокинетика формотерола

Абсорбция и распределение

После ингаляции формотерол всасывается в лёгких и в желудочно- кишечном тракте (от 60 % до 90 % ингаляционной дозы проглатывается после ингаляции). Как минимум, 65 % проглоченной части дозы абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. После приёма внутрь максимальная концентрация неизменённого формотерола в плазме крови (Cmax) достигается в течение 0,5–1 ч. Связь с белками плазмы крови у формотерола составляет 61–64%, при этом 34 % формотерола связывается с альбумином. В диапазоне концентраций, которые отмечаются после применения терапевтических доз, не наблюдалось насыщения связи формотерола с белками плазмы крови. При приёме внутрь период полувыведения составляет 2–3 ч. При ингаляции от 12 мкг до 96 мкг формотерола абсорбция формотерола является линейной.

Метаболизм

Формотерол активно метаболизируется, главным путём метаболизма является прямая конъюгация на уровне фенолгидроксильной группы.

Конъюгат с глюкуроновой кислотой является неактивным. Вторым главным путём метаболизма формотерола является О-деметилирование с последующей конъюгацией на уровне фенол-2’-гидроксильной группы. В О-деметилировании формотерола участвуют изоферменты системы цитохрома P450: CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19. Метаболизм формотерола, по-видимому, осуществляется в основном в печени. Формотерол в терапевтически значимых концентрациях не ингибирует изоферменты системы цитохрома P450.

Выведение

Суммарная почечная экскреция формотерола после однократной ингаляции с помощью порошкового ингалятора линейно увеличивается в диапазоне доз от 12 до 96 мкг. В среднем 8 % и 25 % дозы выводится в виде неизменённого и общего формотерола, соответственно. Исходя из плазменных концентраций формотерола после его однократной ингаляции в дозе 120 мкг 12 здоровыми добровольцами, было определено среднее значение его элиминационного периода полувыведения, составляющее 10 ч. Право- и левовращающие энантиомеры формотерола, выводящиеся почками, составляли 40 % и 60 % от количества неизменённого активного вещества в моче, соответственно.

Относительное соотношение этих двух энантиомеров остаётся постоянным в изучаемом диапазоне доз;

данные об относительном накоплении одного или другого энантиомера при курсовом приёме формотерола отсутствуют.

У здоровых добровольцев после приёма внутрь формотерола (40–80 мкг) 6–10 % дозы обнаруживалось в моче в виде неизменённого формотерола; 8 % дозы — в виде глюкуронида. В общей сложности, 67 % от принятой внутрь дозы формотерола выводится почками (преимущественно в виде метаболитов), остальная часть дозы — кишечником. Почечный клиренс формотерола составляет 150 мл/мин.

Фармакокинетика формотерола у пациентов с печёночной недостаточностью

У пациентов с печёночной недостаточностью фармакокинетика формотерола не изучалась, однако, так как формотерол преимущественно выводится с помощью печёночного метаболизма, можно ожидать увеличения его системной экспозиции у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью.

Фармакокинетика гликопиррония

Абсорбция и распределение

Гликопирроний имеет структуру четвертичного аммониевого соединения, которая ограничивает его прохождение через биологические мембраны и обусловливает его медленную, вариабельную и неполную абсорбцию в желудочно-кишечном тракте. После ингаляции гликопиррония лёгочная биодоступность составляла 10,5 % (при приёме активированного угля), в то время как его абсолютная биодоступность составляла 12,8 % (без приёма активированного угля), что подтвердило ограниченную абсорбцию проглоченного гликопиррония из желудочно-кишечного тракта и показало, что более 80 % системной экспозиции гликопиррония вязано с его абсорбцией в лёгких. При повторных ингаляциях доз гликопиррония от 12,5 до 50 мкг два раза в сутки с помощью дозированного аэрозольного ингалятора у пациентов с ХОБЛ гликопирроний показал линейную фармакокинетику с небольшим системным накоплением в состоянии достижения равновесной концентрации в крови (медиана коэффициента накопления 2,2–2,5).

Объём распределения (Vz) ингаляционного гликопиррония выше по сравнению с его внутривенным инфузионным введением (6420 л и 323 л соответственно), что отражает более медленную элиминацию после ингаляции.

Метаболизм

Метаболизм гликопиррония in vitro (микросомы печени и гепатоциты человека, собаки, крысы, мыши и кролика) был сопоставимым у разных видов, а основной метаболической реакцией было гидроксилирование на фенильном или циклопентильном кольцах. Было установлено, что CYP2D6 является единственным ферментом, участвующем в метаболизме гликопиррония.

Выведение

Среднее значение периода полувыведения гликопиррония у здоровых добровольцев составляло приблизительно 6 ч после его внутривенного введения, в то время как при ингаляционном приёме в состоянии достижения равновесной концентрации гликопиррония в крови у пациентов с ХОБЛ он колебался от 5 до 12 ч. После однократного внутривенного введения гликопиррония 40 % введённой дозы выводилось с мочой в течение 24 часов. У пациентов с ХОБЛ, получавших повторные ингаляции гликопиррония 2 раза в сутки, процент дозы, выводимой с мочой, в состоянии достижения равновесной концентрации в крови составляла от 13,0 % до 14,5 %. Средние значения почечного клиренса были сопоставимыми при всём диапазоне тестрируемых доз, а также после однократных и повторных ингаляций (диапазон колебаний почечного клиренса 281–396 мл/мин).

На страницу препарата ТРИМБОУ

Предыдущий пункт описания препарата ТРИМБОУ

Следующий пункт описания препарата ТРИМБОУ