ТРИМБОУ - Фармакодинамика

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Препарат Тримбоу содержит три активных вещества — беклометазона дипропионат, формотерол и гликопирроний — в дозируемом аэрозольном ингаляторе, аэрозоль которого имеет экстрамелкодисперсные частицы со средним аэродинамическим диаметром около 1,1 микрометра, содержащие одновременно три активных вещества. Частицы аэрозоля препарата Тримбоу в среднем намного меньше частиц в лекарственных формах с неэкстрамелкодисперсными частицами. Это приводит к более выраженному эффекту беклометазона дипропионата, по сравнению с лекарственными формами с неэкстромелкодисперсными частицами (100 мкг беклометазона дипропионата в препарате Тримбоу с экстрамелкодисперсными частицами аэрозоля эквивалентны по эффективности 250 мкг беклометазона дипропионата в лекарственной форме с неэкстрамелкодисперсными частицами).

Беклометазона дипропионат

Беклометазона дипропионат, принимаемый ингаляционно в рекомендованных дозах, оказывает характерное для глюкокортикостероидов (ГКС) противовоспалительное действие в верхних и нижних отделах дыхательных путей. ГКС широко применяются для уменьшения воспаления при хронических воспалительных заболеваниях дыхательных путей, таких как ХОБЛ. Их действие опосредуется через связывание с глюкокортикостероидными рецепторами в цитоплазме, что приводит к увеличению транскрипции генов, кодирующих противовоспалительные белки.

Формотерол

Формотерол является селективным β2-адреномиметиком, который вызывает расслабление гладких мышц бронхов у пациентов с обратимой обструкцией дыхательных путей. После однократного приёма ингаляционной дозы бронхорасширяющее действие развивается быстро в течение 1–3 мин и продолжается в течение 12 ч.

Гликопирроний

Гликопирроний представляет собой высокоаффинный антагонист мускариновых рецепторов (антихолинергическое средство) длительного действия, применяемый ингаляционно в качестве бронхорасширяющей терапии при ХОБЛ. Действие гликопиррония связано с подавлением бронхосуживающего эффекта ацетилхолина за счёт блокирования его эффектов на гладкую мускулатуру дыхательных путей, что и приводит к расширению последних. Гликопиррония бромид представляет собой высокоаффинный антагонист мускариновых рецепторов. У человека была показана его более чем 4-кратная селективность по отношению к МЗ-рецепторам по сравнению с селективностью к М2-рецепторам.

Клиническая эффективность и безопасность

Клинические исследования препарата Тримбоу 3-ей фазы при ХОБЛ включала два 52-недельных исследования с активным контролем. В клиническом рандомизированном исследовании TRILOGY (1368 пациентов) препарат Тримбоу сравнивали с фиксированной комбинацией беклометазона дипропионат/формотерол 100 мкг/6 мкг в режиме по 2 ингаляции 2 раза в сутки. В клиническом рандомизированном исследовании TRINITY (2691 пациентов) сравнили препарат Тримбоу с тиотропием 18 мкг в виде твёрдых капсул с порошком для ингаляций по 1 ингаляции 1 раз в сутки;

кроме этого, препарат Тримбоу сравнивался со свободной тройной комбинацией: состоящей из фиксированной комбинации беклометазона дипропионат/формотерол 100 мкг/6 мкг в режиме по 2 ингаляции 2 раза в сутки и тиотропия 18 мкг в виде твёрдых капсул с порошком для ингаляций в режиме по 1 ингаляции 1 раз в сутки (далее называется «свободная тройная комбинация»). Оба исследования были проведены у пациентов с клиническим диагнозом ХОБЛ, имеющих тяжёлое или очень тяжёлое снижение воздушного потока [с ОФВ1 (объём форсированного выдоха за первую секунду) менее 50 % от его расчётного значения], с оценкой симптомов по индексу теста оценки ХОБЛ, составляющему 10 баллов или выше и, по крайней мере, с одним обострением ХОБЛ в предыдущем году. В этих двух исследованиях приблизительно 20 % пациентов использовали спейсерное устройство АэроЧамбер Плюс (AeroChamber Plus).

Уменьшение обострений ХОБЛ

По сравнению с фиксированной комбинацией беклометазона дипропионат/формотерол препарат Тримбоу уменьшал частоту среднетяжёлых и тяжёлых обострений в течение 52 недель на 23 % (частота обострений: 0,41 против 0,53 случая на пациента в год, p = 0,005).

По сравнению с ингаляционным приёмом лиотропия препарат Тримбоу уменьшал частоту среднетяжёлых и тяжёлых обострений в течение 52 недель на 20 % (частота обострений: 0,46 против 0,57 случаев на одного пациента в год, р = 0,003). Также по сравнению с ингаляционным приёмом лиотропия препарат Тримбоу уменьшал частоту тяжёлых обострений (при исключении среднетяжёлых обострении) на 32 % (частота обострений: 0,067 против 0,098 случаев на одного пациента в год, p = 0,017). Не наблюдалось каких-либо различий в частоте тяжёлых и среднетяжёлых обострений ХОБЛ при сравнении препарата Тримбоу в виде «свободной тройной комбинации» (см выше) (частота среднетяжёлых/тяжёлых обострений: 0,46 против 0,45 случаев на одного пациента в год, соответственно).

Кроме этого, по сравнению с фиксированной комбинацией беклометазона дипропионат/формотерол и тиотропием, препарат Тримбоу достоверно увеличивал время до развития первого обострения ХОБЛ [отношение рисков 0,80 (p = 0,020) и 0,84 (p = 0,015), соответственно], при этом не наблюдалось каких-либо различий между препаратом Тримбоу и «свободной тройной комбинацией» по этому показателю (отношение рисков 1,06).

Влияние на лёгочную функцию

Влияние на ОФВ1 на фоне остаточного действия препарата (до приёма очередных доз)

По сравнению с комбинацией с фиксированными дозами беклометазона дипропионат/формотерол препарат Тримбоу увеличивал ОФВ1 до приёма очередных доз на 81 мл после 26 недель лечения и на 63 мл после 52 недель лечения. По сравнению с тиотропием препарат Тримбоу после 26 недель лечения достоверно увеличивал ОФВ, до приёма очередных доз на 51 мл, а после 52 недель лечения — на 61 мл (р < 0,001).

При сравнении препарата Тримбоу со «свободной тройной комбинацией» различий по этому показателю не наблюдалось.

Влияние на ОФВ1 через 2 часа после приёма очередных доз

В клиническом исследовании TRILOGY по сравнению с фиксированной комбинацией беклометазона дипропионат/формотерол препарат Тримбоу через 2 часа после приёма очередных доз достоверно увеличивал ОФВ1 на 117 мл после 26 недель лечения и на 103 мл после 52 недель лечения (р < 0,001).

Влияние на ёмкость вдоха

В клиническом исследовании TRILOGY по сравнению с тиотропием препарат Тримбоу достоверно улучшал ёмкость вдоха на 39 мл (p = 0,025) и на 60 мл (p = 0,001) после 26 недель и 52 недель лечения, соответственно. При сравнении препарата Тримбоу в виде «свободной тройной комбинации» эффекты на ёмкость выдоха были сопоставимыми.

Клинические показатели эффективности

В клиническом исследовании TRILOGY препарат Тримбоу достоверно уменьшал одышку, определяемую по фокальному индексу динамической оценки диспноэ (ИДОД). Так после 26 недель лечения индекс ИДОД уменьшался на 1,71 единиц (p < 0,001) по сравнению с исходным значением, однако средние значения различий при сравнении с фиксированной комбинацией беклометазона дипропионат/ формотерол (0,21 единиц; p = 0,160) не были статистически достоверными. Анализ данных пациентов, ответивших на лечение, показал, что у достоверно большего процента пациентов имелось клинически значимое улучшение ИДОД (суммарный индекс больше или равен 1) через 26 недель лечения препаратом Тримбоу по сравнению с фиксированной комбинацией беклометазона дипропионат/формотерол (57,4 % против 51,8 %; р = 0,027).

Препарат Тримбоу также обладал статистически достоверным преимуществом над фиксированной комбинацией беклометазона дипропионат/формотерол и тиотропием в отношении улучшения качества жизни (определяемого по респираторному опроснику госпиталя Святого Георгия SGRQ — суммарный индекс). Анализ данных пациентов, ответивших на лечение, показал, что достоверно больший процент пациентов имел клинически значимое улучшение (уменьшение этого индекса по сравнению с исходными значениями более или равное 4) после 26 недель и 52 недель лечения препаратом Тримбоу, чем при применении фиксированной комбинации беклометазона дипропионат/формотерол или тиотропием.

На страницу препарата ТРИМБОУ

Предыдущий пункт описания препарата ТРИМБОУ

Следующий пункт описания препарата ТРИМБОУ