ТРЕДАПТИВ - Фармакокинетика

Всасывание

Никотиновая кислота: после одновременного приёма никотиновой кислоты с пищей в дозе 2 г в составе двух таблеток препарата Тредаптив с замедленным высвобождением никотиновой кислоты, время достижения максимальной плазменной концентрации (ТСmах) составило в среднем 4 ч, среднее значение площади под кривой "концентрация — время" (AUC0-∞) составило 58,0 мкмоль/л*ч, а среднее значение максимальной плазменной концентрации (Сmах) составило около 20,2 мкмоль/л.

Биодоступность (с пищей и без) составляет не менее 72 %, исходя из количества никотиновой кислоты, выделяемой почками. Биодоступность никотиновой кислоты не снижается при одновременном приёме внутрь с жирной пищей.

Ларопипрант: после одновременного приёма ларопипранта с пищей в количестве 40 мг в составе двух таблеток препарата Тредаптив ларопипрант быстро всасывался и TCmaxсоставило в среднем 1 ч, среднее значение AUC0-∞ составило примерно 13 мкмоль/л.ч, а среднее значение Сmах — около 1,6 мкмоль/л. Скорость и интенсивность всасывания не изменялись при одновременном приёме с жирной пищей.

Фармакокинетика ларопипранта имеет линейный характер, значения AUC и Сmах увеличиваются приблизительно пропорционально увеличению дозы. Среднее значение абсолютной биодоступности ларопипранта составляло примерно 71 % после приёма двух таблеток препарата Тредаптив (40 мг ларопипранта) натощак.

Распределение

Никотиновая кислота: с белками плазмы связывается менее 20 % введенной дозы.

Ларопипрант: средний объём распределения в равновесном состоянии после однократного внутривенного введения 40 мг ларопипранта здоровым добровольцам составил примерно 70 л. Ларопипрант практически полностью (>99 %) связывается с белками плазмы, независимо от значения;

плазменной концентрации. Ларопипрант проходит через плацентарный барьер у крыс и кроликов.

Метаболизм

Никотиновая кислота: никотиновая кислота метаболизируется двумя путями в зависимости от дозы и скорости введения.

Первый путь завершается формированием никотинамидадениндинуклеотида (НАД) и никотинамида. У людей никотинамид далее метаболизируется до N-метилникотинамида (МНА) и М-метил-2-пиридон-5-карбоксамида (2PY).

Второй путь завершается конъюгацией глицина и никотиновой кислоты с образованием никотинуроновой кислоты.

При введении низких доз никотиновой кислоты или сниженной скорости абсорбции метаболизм проходит преимущественно первым путём.

При введении высоких доз или высокой скорости абсорбции по мере насыщения никотинуроновой кислотой (первый путь метаболизма) большее количество принимаемой внутрь никотиновой кислоты попадает в системный кровоток в виде никотиновой кислоты (то есть в неизменённом виде).

При введении никотиновой кислоты в дозах 1-2 г увеличение плазменной концентрации никотинуроновой кислоты происходит дозозависимо, и это свидетельствует о том, что при втором пути метаболизма не происходит насыщения при приёме препарата в терапевтических дозах.

Ларопипрант: ларопипрант метаболизируется преимущественно путём ацилглюкуронидизации и лишь незначительная часть подвергается окислению. Далее ацилглюкуронид выводится через кишечник (с желчью) и почками. Ларопипрант и его ацилглюкуронид являются основными компонентами, циркулирующими в системном кровотоке у человека.

Основным компонентом, выделяемым с калом (73 % радиоактивности), являлся ларопипрант (состоящий из собственно неабсорбировавшегося ларопипранта и/или его гидролизованного конъюгата с глюкуроновой кислотой). В моче ларопипрант определялся в основном в виде ацилглюкуронида (64 % радиоактивности) и лишь 5 % радиоактивности приходилось на неизменённый ларопипрант. Окисление ларопипранта происходит с участием изофермента CYP3A4, а в процессе глюкуронидизации задействованы несколько изоформ уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазы (1А1, 1А3, 1А9 и 2В7).

Выведение

Никотиновая кислота: никотиновая кислота выводится преимущественно почками в виде метаболитов.

Ларопипрант: ларопипрант выводится преимущественно путём ацилглюкоуронидизации с последующей элиминацией глюкуронида через кишечник (с желчью) и почки. После приёма внутрь меченного 14С ларопипранта примерно 68 % введенной радиоактивности обнаруживали в кале (преимущественно в неизменённом виде). Практически вся введенная доза выводилась в течение 96 ч.

Период полувыведения (T½) после одновременного приёма с пищей 40 мг ларопипранта (в составе двух таблеток препарата Тредаптив ) составил примерно 17 ч.

Равновесное состояние достигалось в течение 2 дней при однократном режиме дозирования с признаками минимальной кумуляции (увеличение AUC примерно в 1,3 раза и Сmах примерно в 1,1 раза).

Дети

Исследования препарата Тредаптив у детей не проводили.

Пациенты пожилого возраста

Никотиновая кислота: фармакокинетические данные для пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) отсутствуют. У пациентов 18-65 лет возраст не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику никотиновой кислоты в липидснижающих дозах. Нет изменений биодоступности никотиновой кислоты при приёме внутрь в зависимости от возраста.

Ларопипрант: коррекция дозы для пациентов пожилого возраста не требуется. Возраст не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику ларопипранта.

Пациенты с печёночной недостаточностью

Изучение препарата Тредаптив у пациентов с нарушением функции печени не проводили.

Никотиновая кислота: (см. разделы «Противопоказания» и «С осторожностью»).

Ларопипрант: поскольку препарат выводится.преимущественно в виде метаболитов, умеренная печёночная недостаточность оказывает существенное влияние на фармакокинетику ларопипранта, увеличивая значения AUC и Сmах примерно в 2,8 и 2,2 раза соответственно.

Пациенты с почечной недостаточностью

Изучение препарата Тредаптив у пациентов с нарушением функции почек не проводили.

Никотиновая кислота: (см. раздел «С осторожностью»)

Ларопипрант: По сравнению со здоровыми добровольцам у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (не проходивших процедуру гемодиализа) прием ларопипранта в дозе 40 мг не сопровождался клинически значимыми изменениями значений AUC и Сmах. Соответственно, у пациентов с лёгкой и средней степенью почечной недостаточности изменения фармакокинетики не ожидаются, однако это не распространяется на пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе.

Половая принадлежность

Никотиновая кислота: коррекции дозы никотиновой кислоты по половому признаку не требуется. Половая принадлежность не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику никотиновой кислоты. Биодоступность при приёме внутрь никотиновой кислоты в липидснижающих дозах у мужчин и женщин одинакова. У женщин возможно незначительное увеличение плазменных концентраций никотинуроновой и никотиновой кислоты.

Ларопипрант: коррекции дозы у мужчин и женщин не требуется. Половая принадлежность не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику ларопипранта.

Расовая принадлежность

Никотиновая кислота: коррекции дозы никотиновой кислоты по расовой принадлежности не требуется. Расовая принадлежность не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику никотиновой кислоты замедленного высвобождения (основано на данных фармакокинетики для европеоидной и негроидной рас, а также выходцев из стран Южной Америки и коренного индейского населения Северной Америки).

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Тредаптив одновременно с симвастатином или симвастатином/эзетимибом (особенно в дозе симвастатина 40 мг и выше) пациентам китайской национальности (см. раздел "Особые указания, Влияние на скелетную мускулатуру").

Ларопипрант: коррекции дозы ларопипранта по расовой принадлежности не требуется. Расовая принадлежность не оказывает клинически "значимого влияния на фармакокинетику ларопипранта (основано на данных фармакокинетики для европеоидной, монголоидной и негроидной рас, а также выходцев из стран Южной Америки и коренного индейского населения Северной Америки).

На страницу препарата ТРЕДАПТИВ

Предыдущий пункт описания препарата ТРЕДАПТИВ

Следующий пункт описания препарата ТРЕДАПТИВ