ТРЕДАПТИВ - Фармакодинамика

Препарат Тредаптив представляет собой комбинированный препарат, содержащий действующие вещества: никотиновую кислоту, которая в дозах ≥ 1000 мг/сутки является гиполипидемическим средством, и ларопипрант, мощный селективный антагонист рецептора подтип 1 (DP1) простагландина D2 (PGD2).

Никотиновая кислота в липидснижающих дозах снижает концентрацию холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП), общего холестерина (ОХС), холестерина липопротеинов очень низкий плотности (ХС-ЛПОНП), аполипопротеина В (апо В, основной белок ЛПНП), триглицеридов (ТГ) и липопротеина (a) (Lp(a), модифицированная ЛПНП частица), а также повышает концентрацию холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и аполипопротеина A-I (апо A-I, основной компонент белка ЛПВП).

Ларопипрант подавляет вызываемые PGD2 «приливы» крови к коже головы, шеи и верхней части туловища, которые сопровождают прием никотиновой кислоты в липидснижающих дозах. Ларопипрант не влияет на концентрацию липидов и не оказывает влияние на фармакодинамику никотиновой кислоты.

Механизм действия

Никотиновая кислота: механизмы, посредством которых никотиновая кислота модифицирует профиль плазменных липидов, до конца неясны.

Никотиновая кислота в липидснижающих дозах подавляет выход свободных жирных кислот из адипоцитов жировой ткани и транзиторно понижает их плазменную концентрацию. Свободные жирные кислоты (ЖК) далее захватываются гепатоцитами для дальнейшего синтеза триглицеридов в составе ХС-ЛПОНП, что в условиях сниженного количества свободных ЖК сопровождается снижением итогового количества синтезированных ХС-ЛПОНП и апо В.

Поскольку ХС-ЛПНП формируются в результате катаболизма ЛПОНП, то снижение количества продуцируемого печенью ХС-ЛПОНП может сопровождаться снижением плазменных концентраций ХС-ЛПНП и общего холестерина.

Помимо указанного механизма, основными путями снижения концентрации ТГ может быть опосредованное никотиновой кислотой подавление липогенеза de novo, а также подавление процесса этерификации, то есть формирования триглицеридов из жирных кислот в гепатоцитах.

Ларопипрант: «приливы» крови к коже головы, шеи и верхней части туловища, вызванные приёмом никотиновой кислоты в липидснижающих дозах, обусловлены высвобождением в коже простагландина D2. Известны два подтипа связанных с G-протеином рецептора простагландина D2 — DP1 и DP2.

Результаты экспериментальных генетических и фармакологических исследований свидетельствуют, что в индуцируемом никотиновой кислотой расширении периферических сосудов задействованы именно DP1 рецепторы.

В отличие от ацетилсалициловой кислоты и нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), неизбирательно подавляющих продукцию многих простагландинов, ларопипрант является селективным антагонистом только простагландина PGD2, подавляющим индуцированные никотиновой кислотой «приливы» крови к коже головы, шеи и верхней части туловища, избирательно блокируя действие простагландина D2 на рецепторы DP1.

Действие никотиновой кислоты на липиды

Клинические и эпидемиологические данные свидетельствуют, что высокие концентрации ОХС, ХС-ЛПНП, апо В и ТГ способствуют формированию атеросклеротического поражения сосудов и являются фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. И наоборот, высокие концентрации ХС-ЛПВП и апо A-I снижают риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. Снижение холестерина ЛПНП приводит к снижению риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Увеличение соотношения фракций ЛПВП2: ЛПВП3 также снижает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Предположительно, ЛПВП участвуют в обратном транспорте холестерина из тканей в печень, подавляют в сосудистой стенке воспаление, обусловленное атеросклеротическим процессом, а также обладают антиоксидантным и антитромботическим действием.

Липопротеины, обогащённые холестерином и триглицеридами, включая ЛПОНП, липопротеины промежуточной плотности (ЛППП), так же, как и ЛПНП, способствуют формированию и прогрессированию атеросклероза. Lp(a) представляет собой модифицированную частицу ЛПНП, тоже вносящую свой вклад в повышение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Повышенная плазменная концентрация триглицеридов зачастую сочетается с низкой концентрацией ХС-ЛПВП и малых частиц ЛПНП и ассоциируется с другими нелипидными метаболическими факторами риска развития ишемической болезни сердца (ИБС).

Таким образом, плазменная концентрация триглицеридов не является независимым фактором риска развития ИБС. Считается, что наибольшим потенциалом атерогенности обладают малые плотные частицы ЛПНП.

Никотиновая кислота в дозах ≥ 1000 мг/сутки, снижает концентрацию ХС-ЛПНП, ОХС, ТГ, ХС-ЛПОНП, апо В (основного ЛПНП) и липопротеина (a) (Lp(a)). Никотиновая кислота в липидснижающих дозах также повышает концентрацию ХС-ЛПВП и его основного белкового компонента — апо A-I.

Никотиновая кислота в большей мере увеличивает концентрацию фракции ЛПВП2, чем ЛПВП3, увеличивая таким образом соотношение ЛПВП2: ЛПВП3.

Кроме этого, никотиновая кислота в липидснижающих дозах индуцирует смещение в распределении ЛПВП от мелких плотных частиц к частицам более крупного размера. Оценка клинической значимости этого эффекта нуждается в дальнейших исследованиях.

Ларопипрант

Подавление «приливов» крови к коже головы, шеи и верхней части туловища, вызываемых никотиновой кислотой в липидснижающих дозах

«Приливы» крови к коже, вызываемые никотиновой кислотой в липидснижающих дозах, обусловлены расширением поверхностных сосудов кожи и сопровождаются покраснением, ощущением тепла/жара, кожного зуда или покалывания, преимущественно в области головы, шеи и верхней части туловища.

«Приливы» крови к коже опосредуется в основном простагландином D2 (PGD2), выделяемым клетками кожи. После однократного приёма внутрь никотиновой кислоты в липидснижающих дозах начало «приливов» крови к коже головы, шеи и верхней части туловища совпадает со значительным увеличением плазменной концентрации 9α,11β-PGF2, являющегося метаболитом PGD2. Применение-никотиновой кислоты в. липидснижающих дозах не сопровождается увеличением плазменных концентраций метаболитов гистамина и концентраций основных метаболитов простагландина Е2 в моче.

Ларопипрант — эффективный и селективный антагонист 1 подтипа рецепторов PGD2 -DP1. В доклинических исследованиях было показано, что воздействие на данные рецепторы является основным механизмом развития «приливов» крови к коже головы, шеи и верхней части туловища, обусловленных действием никотиновой кислоты в липидснижающих дозах. Ларопипрант уменьшает выраженность «приливов» крови к коже, вызываемых никотиновой кислотой.

Снижение «приливов» крови (по опросникам пациентов) коррелировало с уменьшением симптомов вазодилатации, связанных с действием никотиновой кислоты (по данным измерений интенсивности кровотока в сосудах кожи).

В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом перекрёстном исследовании с целью оценки дополнительного эффекта ацетилсалициловой кислоты в дозе 325 мг на выраженность «приливов» крови к коже головы, шеи и верхней части туловища, вызванных применением препарата Тредаптив (2000 мг/40 мг), принимали участие 77 здоровых добровольцев. Исследование проводили в четырёх группах по типам лечения: А — препарат Тредаптив (2000 мг/40 мг) с плацебо;

В — препарат Тредаптив (2000 мг/40 мг) с ацетилсалициловой кислотой в дозе 325 мг;

С — плацебо; D — препарат Тредаптив (1000 мг/20 мг) с ацетилсалициловой кислотой в дозе 325 мг.

У здоровых добровольцев, получавших препарат Тредаптив (2000 мг/40 мг), предварительный прием ацетилсалициловой кислоты в дозе 325 мг не оказывал дополнительного эффекта по уменьшению выраженности «приливов» крови к коже, вызванных никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (см. раздел «Побочное действие»).

Влияние на функцию тромбоцитов

Ларопипрант является эффективным и селективным антагонистом 1 подтипа рецепторов PGD2 (DP1). Ларопипрант также обладает сродством к рецепторам тромбоксана А2 (ТР), которое в 190 раз слабее сродства к рецепторам DP1.

Влияние ларопипранта на функции тромбоцитов было изучено в серии исследований. В терапевтических дозах ларопипрант не оказывал клинически значимого влияния на функции тромбоцитов, включая время кровотечения и индуцируемую коллагеном агрегацию тромбоцитов. Продемонстрировано, что ларопипрант не снижал антиагрегантного действия ацетилсалициловой кислоты и не оказывал влияния на время кровотечения на фоне приёма ацетилсалициловой кислоты (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами, Ларопипрант").

Клинические исследования

В группах пациентов, получавших лечение препаратом Тредаптив в дозе 2000 мг/40 мг в комбинации с или без ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, по сравнению с плацебо наблюдалось существенное снижение концентраций ХС-ЛПНП (- 18,9 %, — 0,5% соответственно), ТГ (- 21,7 %, 3,6% соответственно), соотношения ХС-ЛПНП: ХС-ЛПВП (- 28,9 %, 2,3% соответственно), ХС не-ЛПВП (холестерин не-липопротеинов высокой плотности) (-19,0 %, 0,8% соответственно), апо В (- 16,4 %, 2,5% соответственно), ОХС (- 9,2 %, — 0,6% соответственно), Lp(a) (- 17,6 %, 1,1% соответственно) и соотношения ОХС: ХС-ЛПВП (- 21,2 %, 1,9% соответственно) и в то же время существенно увеличивался ХС-ЛПВП (18,8 %, — 1,2% соответственно), и апо A-I (11,2 %, 4,3% соответственно) по отношению к исходным значениям.

В целом, лечебный эффект по всем параметрам липидного профиля был постоянным во всех подгруппах пациентов. Среди пациентов, получавших лечение препаратом Тредаптив, или никотиновой кислотой в форме с замедленным высвобождением, или плацебо, и принимавшие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (29 % аторвастатин [5-80 мг], 54 % симвастатин [10-80 мг], 17 % другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы [2,5-180 мг] (правастатин, флувастатин, розувастатин, ловастатин)) 9 % дополнительно принимали эзетимиб [10 мг]. Эффект, оказываемый на липидный профиль, был одинаков, независимо от того, получали ли пациенты монотерапию препаратом Тредаптив или в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы и/или с эзетимибом.

В многоцентровом двойном слепом 12 недельном факториальном исследовании сравнивалась группа пациентов, получавших лечение препаратом Тредаптив (1000 мг/20 мг) в комбинации с симвастатином, с группами пациентов, получавших монотерапию симвастатином и монотерапию препаратом Тредаптив (1000 мг/20 мг) на протяжении 4 недель. Было показано существенное снижение концентраций ХС-ЛПНП (- 44,2 %, — 37,4%, — 8,2% соответственно), ТГ (- 25,8 %, -15,7%, -18,7% соответственно), ОХС (- 27,9 %, — 25,8%, — 4,9% соответственно) и существенное увеличение концентрации ХС-ЛПВП (19,2 %, 4,2%, 12,5% соответственно).

При сравнении групп пациентов, принимавших препарат Тредаптив (2000 мг/40 мг) в комбинации с симвастатином, с группой пациентов, получавших монотерапию симвастатином и монотерапию препаратом Тредаптив (2000 мг/40 мг) на протяжении 12 недель, наблюдалось существенное снижение концентраций ХС-ЛПНП (- 47,9 %, — 37,0%, — 17,0% соответственно), ТГ (- 33,3 %, — 14,7%, — 21,6% соответственно), апо В (- 41,0 %, — 28,8%, — 17,1% соответственно) и ОХС (- 29,6 %, — 24,9%, — 9,1% соответственно), так же как соотношений ХС-ЛПНП: ХС-ЛПВП (- 57,1 %, — 39,8 %, — 31,2% соответственно) и ОХС: ХС-ЛПВП (- 43,0 %, — 28,0%, — 24,9% соответственно), ХСне-ЛПВП (- 45,8 %, — 33,4%, — 18,1% соответственно), и наблюдалось существенное увеличение концентрации ХС-ЛПВП (27,5 %, 6,0%, 23,4% соответственно).

Дальнейший анализ данных показал, что применение препарата Тредаптив (2000 мг/40 мг) в комбинации с симвастатином, по сравнению с монотерапией симвастатином, существенно повышало концентрацию апо A-I (8,6 %, 2,3% соответственно) и существенно снижало концентрацию Lp(a) (-19,8 %, 0,0% соответственно).

Исследование эффективности и безопасности применения препарата Тредаптив в комбинации с симвастатином в дозах больше 40 мг не проводилось.

На страницу препарата ТРЕДАПТИВ

Предыдущий пункт описания препарата ТРЕДАПТИВ

Следующий пункт описания препарата ТРЕДАПТИВ