ТИВИКАЙ - Фармакокинетика

Фармакокинетика долутегравира у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов одинакова. Вариабельность фармакокинетики долутегравира была от низкой до умеренной. В исследованиях Фазы 1 с участием здоровых добровольцев коэффициент вариации (КВ) среди участников для площади под фармакокинетической кривой «концентрация–время» (AUC) и для максимальной концентрации (Сmах) варьировал от ~ 20 до 40 %, а концентрация в конце интервала дозирования (Сτ) — от 30 до 65 %. Вариабельность фармакокинетики долутегравира между участниками была выше у ВИЧ-инфицированных пациентов, чем у здоровых добровольцев. Индивидуальная вариабельность показателей фармакокинетики была ниже вариабельности между индивидуумами.

Всасывание

Долутегравир быстро всасывается после приёма внутрь, медиана времени до достижения максимальной концентрации (Tmax) после приёма дозы в форме таблеток составляет 2-3 чaca. Линейность фармакокинетики долутегравира зависит от дозы и лекарственной формы. После приёма внутрь долутегравир в форме таблеток в целом проявлял нелинейную фармакокинетику, с менее чем дозозависимым повышением плазменной экспозиции с 2 до 100 мг, однако повышение экспозиции долутегравира пропорционально дозе с 25 мг до 50 мг.

Долутегравир можно принимать независимо от приёма пищи. Пища повышает степень и снижает скорость всасывания долутегравира. Биодоступность долутегравира зависит от содержания пищи: при приёме пищи с низким, умеренным и высоким содержанием жиров AUC(0-∞) долутегравира повышалась на 33 %, 41% и 66%, Сmах повышалась на 46 %, 52% и 67%, Tmax удлинялось до 3, 4 и 5 часов по сравнению с 2 часами при приёме натощак соответственно. Данные увеличения не имеют клинического значения.

Абсолютная биодоступность долутегравира не установлена.

Распределение

Согласно данным, полученным in vitro, долутегравир в значительной степени (приблизительно на 99,3 %) связывается с белками плазмы крови человека. Кажущийся объём распределения (после приёма внутрь в форме суспензии, Vd/F) составляет приблизительно 12,5 л. Связывание долутегравира с белками плазмы крови не зависело от концентрации. Соотношения общей концентрации радиоактивно меченого препарата в крови и плазме составили 0,441-0,535, что указывает на минимальную связь радиоактивно меченого препарата с клеточными компонентами крови. Свободная фракция долутегравира в плазме крови составляет приблизительно 0,2-1,1 % у здоровых добровольцев, приблизительно 0,4-0,5 % у пациентов с печёночной недостаточностью средней степени тяжести, 0,8-1,0 % у пациентов с почечной недостаточностью тяжёлой степени, и 0,5 % у пациентов, инфицированных ВИЧ-1.

Долутегравир проникает в цереброспинальную жидкость (ЦСЖ). У 12 ранее не получавших лечение пациентов, которые принимали долутегравир и абакавир / ламивудин в течение 16 недель, средняя концентрация долутегравира в ЦСЖ составила 15,4 нг/мл на 2-й неделе и 12,6 нг/мл на 16-й неделе, с диапазоном от 3,7 до 23,2 нг/мл (сопоставимо с несвязанной концентрацией в плазме). Соотношение концентрации долутегравира в ЦСЖ к концентрации в плазме крови варьировалось от 0,11 до 2,04 %. Концентрации долутегравира в ЦСЖ превысили IC50, что подтверждает медианное снижение концентрации РНК ВИЧ-1 в ЦСЖ по сравнению с исходной концентрацией на 2,2 log после 2 недель терапии и 3,4 log после 16-недельной терапии (см. подраздел «Фармакодинамика»).

Долутегравир обнаруживается в мужских и женских половых путях. AUC в цервико-вагинальной жидкости, цервикальной и вагинальных тканях составила 6-10 % от таковой в плазме крови в равновесном состоянии. AUC в семенной жидкости составила 7 %, а в тканях прямой кишки — 17 % от таковой в плазме крови в равновесной концентрации.

Метаболизм

Долутегравир главным образом метаболизируется уридиндифосфатглюкоронозилтрансферазой УДФ-ГТ1А1 с незначительным компонентом изофермента CYP3A (9,7 % общей принятой дозы в исследовании баланса массы у людей). Долутегравир является основным соединением, циркулирующим в плазме крови, в неизменённом виде незначительно выводится через почки (< 1 % дозы). 53% общей дозы, принятой внутрь, выводится в неизменённом виде через кишечник. Неизвестно, объясняется это неполным всасыванием лекарственного препарата или выведением с желчью глюкуронидного конъюгата, который дальше может распадаться до образования родственных соединений в просвете кишечника. 31 % общей дозы, принятой внутрь, выводится через почки в форме эфира глюкуронида долутегравира (18,9 % общей дозы), N-деалкилированного метаболита (3,6 % общей дозы) и метаболита, образованного путём окисления бензилового углерода (3,0 % общей дозы).

Выведение

Конечный период полувыведения долутегравира составляет около 14 часов, а видимый клиренс (CL/F) — 0,56 л/ч.

Особые группы пациентов

Дети

В педиатрическом исследовании, включавшем 23 ВИЧ-1-инфицированных ребенка и подростка в возрасте от 12 до 18 лет, ранее получавших антиретровирусное лечение, данные фармакокинетики долутегравира у 10 детей показали, что суточная доза 50 мг долутегравира приводила к такой же экспозиции долутегравира у детей и подростков, как у взрослых, которые получали 50 мг долутегравира 1 раз в сутки.

Фармакокинетические параметры у детей (n = 10)

Пациенты пожилого возраста

Популяционный фармакокинетический анализ долутегравира с использованием данных, полученных у взрослых, инфицированных ВИЧ-1, показал отсутствие клинически значимого влияния возраста на экспозицию долутегравира.

Данные фармакокинетики долутегравира у пациентов старше 65 лет ограничены.

Пациенты с нарушением функции почек

Почечный клиренс неизмененного лекарственного препарата является второстепенным путём выведения долутегравира. Было проведено исследование фармакокинетики долутегравира у пациентов с нарушением функции почек тяжёлой степени (КK < 30 мл/мин). Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических различий между пациентами с нарушением функции почек тяжёлой степени (КК < 30 мл/мин) и здоровыми добровольцами. Пациентам с нарушением функции почек коррекции дозы не требуется. Долутегравир не исследовался в группе пациентов, находящихся на диализе, тем не менее различия в фармакокинетике не ожидаются.

Пациенты с нарушением функции печени

Долутегравир метаболизируется и выводится главным образом печенью. В исследовании, в котором сравнивали 8 пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью) и 8 здоровых взрослых добровольцев, воздействие разовой дозы 50 мг долутегравира было одинаковым в двух группах. Пациентам с нарушением функции печени лёгкой или средней степени тяжести не требуется коррекции дозы. Влияние нарушения функции печени тяжёлой степени на фармакокинетику долутегравира не исследовалось.

Полиморфизм ферментов, метаболизирующих лекарственные препараты

Нет доказательств того, что часто встречающиеся полиморфизмы ферментов, метаболизирующих лекарственные препараты, изменяют фармакокинетику долутегравира в клинически значимой степени. В мета-анализе с использованием фармакогеномных образцов, полученных в клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев, у пациентов с генотипами УДФ-ГТ1А1 (n = 7), у которых отмечался слабый метаболизм долутегравира, клиренс долутегравира был снижен на 32 %, a AUC была на 46% выше по сравнению с пациентами с генотипами, которые ассоциировались с нормальным метаболизмом через УДФ-ГТ1А1 (n = 41). Полиморфизм изоферментов CYP3A4, CYP3A5 и NR112 не был связан с различиями фармакокинетики долутегравира.

Пол

На основании данных, полученных в исследовании с участием здоровых добровольцев (мужчины n = 17, женщины n = 24), обнаружено, что воздействие долутегравира несколько выше у женщин (примерно на 20 %), чем у мужчин. Популяционный фармакокинетический анализ с использованием совокупных фармакокинетических данных, полученных в клинических исследованиях Фазы IIb и Фазы III с участием взрослых пациентов, не показал клинически значимого влияния пола на экспозицию долутегравира.

Раса

Популяционный фармакокинетический анализ с использованием совокупных фармакокинетических данных, полученных в клинических исследованиях Фазы IIb и Фазы III с участием взрослых пациентов, не показал клинически значимого влияния расы на экспозицию долутегравира. Доказано, что фармакокинетика долутегравира после однократного приёма внутрь представителями Японии аналогична фармакокинетике у западных народностей (представители США).

Коинфекция ВИЧ и вирусного гепатита В или С

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что коинфекция вируса гепатита С не оказывает клинически значимого эффекта на воздействие долутегравира. Данные о пациентах с коинфекцией гепатита В ограничены.

На страницу препарата ТИВИКАЙ

Предыдущий пункт описания препарата ТИВИКАЙ

Следующий пункт описания препарата ТИВИКАЙ