ТИВИКАЙ - Фармакодинамика

Долутегравир ингибирует интегразу ВИЧ, связываясь с активным участком интегразы и блокируя этап переноса цепей во время интеграции ретровирусной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), который необходим для цикла репликации ЕИЧ. При проведении биохимического анализа переноса цепи с использованием очищенной интегралы ВИЧ-1 и предварительно обработанного субстрата ДНК были получены значения IC50 (концентрация, ингибирующая репликацию на 50 %), составляющие 2,7 нМ и 12,6 нМ. In vitro долутегравир медленно диссоциирует от активного центра комплекса ДНК-интегразы дикого типа (Т1/2 — 71 час).

Фармакодинамические эффекты

В рандомизированном исследовании с целью определения оптимальной дозы у инфицированных ВИЧ-1 пациентов, которые получали монотерапию долутегравиром (ING11 1521), отмечалось быстрое и дозозависимое противовирусное действие, со средним снижением РНК ВИЧ-1 на 11 день по сравнению с исходным уровнем, составляющим 1,5, 2,0 и 2,5 log10 для 2 мг, 10 мг и 50 мг долутегравира при приёме 1 раз в сутки соответственно. Данный противовирусный ответ поддерживался в течение 3-4 дней с момента приёма последней дозы в группе пациентов, принимавших 50 мг долутегравира.

Противовирусная активность в клеточной культуре

В мононуклеарных клетках периферической крови (МКПК), инфицированных штаммом BaL ВИЧ-1 либо штаммом NL432 ВИЧ-1, для долутегравира были получены IС50 0,51 нМ и 0,53 нМ соответственно. В клетках МТ-4, инфицированных штаммом IIIВ ВИЧ-1 и инкубированных с долутегравиром в течение 4 или 5 дней, были получены IС50 0,71 и 2,1 нМ.

В анализе чувствительности вирусной интегразы с использованием участка кодирования интегразы из 13 клинически различающихся изолятов субтипа В, долутегравир продемонстрировал противовирусную активность, сходную с активностью в отношении лабораторных штаммов, со средней IC50 0,52 нМ. В анализе МКПК панели, состоящей из 24 клинических изолятов ВИЧ-1 [группа М (субтипы А, В, С, D, Б, F и G) и группа О], а также 3 клинических изолятов ВИЧ-2 среднее геометрическое IC50 составило 0,20 нМ, а значения IС50 варьировались от 0,02 до 2,14 нМ для ВИЧ-1, в то время как для изолятов ВИЧ-2 среднее геометрическое IC50 составило 0,18 нМ, а значения IC50 варьировались от 0,09 до 0,61 нМ.

Противовирусная активность в сочетании с другими противовирусными препаратами

Ни один из лекарственных препаратов с типичной противовирусной активностью в отношении ВИЧ не проявлял антагонизма к долутегравиру (in vitro оценки проводились в сочетании со ставудином, абакавиром, эфавирензом, невирапином, лопинавиром, ампренавиром, энфувиртидом, маравироком, адефовиром и ралтегравиром, выбранных в шахматном порядке). Кроме того, противовирусные препараты без типичной активности в отношении ВИЧ (рибавирин) не оказывали видимого эффекта на активность долутегравира.

Влиянue сыворотки крови и белков сыворотки крови человека

Исследования in vitro подтвердили 75-кратное изменение (КИ) IC50 долутегравира в присутствии 100 % сыворотки крови человека (методом экстраполяции), a IC90, скорректированная с учетом связывания белками (PA-IC90), в МКПК составила 64 нг/мл. Минимальная концентрация долутегравира после применения разовой дозы 50 мг у пациентов, ранее не принимавших ингибиторы интегразы (ИнИ), составила 1,20 мкг/мл, в 19 раз превышая установленную PA-IC90.

Устойчивость in vitro

Изоляты дикого типа ВИЧ-1: в течение 112-дневного пассажа штамма 1IIB не выявлялись вирусы с высокой устойчивостью к долутегравиру, максимальное 4,11-кратное изменение наблюдалось у полученных при пассажах групп устойчивых вирусов с заменами SI53Y и SI53F в консервативных позициях гена интегразы. Пассаж штамма NL432 дикого типа ВИЧ-1 в присутствии долутегравира приводил к селекции замены Е92Q (пересеваемая группа вируса с КИ =3,1) и G193Е (пересеваемая группа вируса с КИ = 3,2) на 56 день. Дополнительный пассаж субтипов В, С и А/G дикого типа вируса в присутствии долутегравира приводил к селекции R263K, G118R и S153T.

Противовирусная активность в отношении устойчивых штаммов: штаммы, устойчивые к ингибиторам обратной транскриптазы (ИОТ) и ингибиторам протеазы (ИП): долутегравир продемонстрировал одинаковую активность против 2 ненуклеозидных (НН)-ИОТ-устойчивых, 3 нуклеозидных (Н)-ИОТ-устойчивых и 2 ИП-устойчивых мутантных клонов ВИЧ-1 (1 с тройной и 1 с шестикратной резистентностью) по сравнению с диким штаммом.

Штаммы ВИЧ-1, устойчивые к ИнИ: 60 мутантных изолятов ВИЧ-1, устойчивых к ИнИ (28 с одной заменой и 32 с 2 или более заменами), были получены из вируса дикого типа NL432 путём сайт-направленного мутагенеза. Долутегравир продемонстрировал противовирусную активность (чувствительность) против ВИЧ с КИ < 5 к отношении 27 из 28 мутантных вирусов, устойчивых к ИнИ с одной заменой, в том числе T66A/I/K, E92Q/V, Y143C/H/R, Q148H/K/R и N155H, в то время как для ралтегравира и элвитегравира активность проявилась в отношении 17/28 и 11/21 тестируемых мутантных вирусов с КИ < 5 соответственно. Кроме того, из 32 мутантных вирусов, устойчивых к ИнИ с 2 или более заменами, 23 из 32 продемонстрировали КИ < 5 для долутегравира по сравнению с КИ<5 для 4 из 32 для ралтегравира и КИ < 5 для 2 из 25 тестируемых вирусов для элвитегравира.

Штаммы ВИЧ-2, устойчивые к ИнИ: вирусы были получены путём сайт-направленного мутагенеза изолятов ВИЧ-2, выделенных у инфицированных ВИЧ-2 пациентов, которые получали ралтегравир и у которых отмечалась вирусологическая неэффективность лечения. В целом, КИ у ВИЧ-2 были схожи с КИ ВИЧ-1, которые наблюдались при аналогичном наборе мутаций. КИ долутегравира составило <5 против 4 вирусов ВИЧ-2 (S163D, G140A/Q148R, A153G/N155H/S163G и E92Q/T97A/N155H/S163D);

для E92Q/N155Н КИ долутегравира составило 8,5, а для G140S/Q148R КИ долутегравира оставило 17. Долутегравир, ралтегравир и элвитегравир проявили одинаковую активность против ВИЧ-2 с сайт-направленной мутацией с S163D, как и в отношении дикого типа, а для остальных мутантных вирусов ВИЧ-2 диапазоны КИ ралтегравира оставили 6,4-420, а диапазоны КИ элвитегравира составили 22-640.

Клинические изоляты у пациентов с вирусологической неэффективностью лечения ралтегравиром: 30 клинических изолятов с генотипической и фенотипической

устойчивостью к ралтегравиру (медиана КИ > 81) исследовали на чувствительность к долутегравиру (медиана КИ 1,5) путём анализа с помощью Monogram Biosciences PhеnoSense. Медиана КИ долутегравира для изолятов с заменами в позициях G140S + Q148Н составила 3,75; G140S + Q148R — 13,3; Т97А + Y143R — 1,05 и N155Н — 1,37.

705 устойчивых к ралтегравиру изолятов, полученных у пациентов, получавших ралтегравир, были проанализированы на чувствительность к долутегравиру путём анализа с помощью Monogram Biosciences PhenoSense. Долутегравир проявил КИ<10 в отношении 93,9 % из 705 клинических изолятов, при этом у 16 (9 %) из 184 изолятов с заменой Q148+1 с резистентностью к ИнИ и 25 (27 %) из 92 клинических изолятов с заменой Q148+≥ 2 с резистентностью к ИнИ наблюдалось более чем 10-кратное изменение.

Устойчивость in vivo: пациенты, не принимавшие ИнИ

Не отмечалось мутаций резистентности к ИнИ или связанной с лечением устойчивости к нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (НИОТ) основы терапии у ранее не получавших лечение пациентов, которые принимали 50 мг долутегравира 1 раз в сутки (исследования SPRING-1, SPRING-2, SINGLE и FLAMINGO). В исследовании SAILING у пациентов, получавших долутегравир и ранее не получавших ИнИ (n = 354 в группе долутегравира), связанные с лечением замены в интегразе наблюдались на 48 неделе у 4 из 17 пациентов с вирусологической неэффективностью, получающих долутегравир. У 2 из 4 пациентов наблюдалась уникальная замена R263K в гене интегразы с максимальным КИ 1,93, у 1 пациента наблюдалась полиморфная замена V151V/I интегразы с максимальной FC 0,92, и у 1 пациента были уже изначально мутации интегразы и, как предполагается, он ранее получал ИнИ или был инфицирован устойчивым к ИнИ вирусом.

Устойчивость in vivo: пациенты с устойчивостью к ИнИ

В исследовании VIKING-3 изучали долутегравир (плюс оптимизированная базовая терапия) у пациентов с имеющейся устойчивостью к ИнИ. До 24 недели у 36 из 183 пациентов отмечалась установленная протоколом вирусологическая неэффективность (PDVF). Из них у 32 пациентов для анализа имелись парные данные по исходной и PDVF-устойчивости, и у 17/32 (53 %) отмечались мутации, связанные с лечением. Наблюдались следующие связанные с лечением мутации или сочетания мутаций: L74L/M (n = 1), E92Q (n = 2), Т97А (n = 9), Е138К/А/Т (n = 8), G140S (n = 2), Y143H (n = 1), S147G (n = 1), Q148Н/K/R (n = 4), N155Н (n = 1) и E157E/Q (n = 1). У 14 из 17 пациентов с мутациями вируса, связанными с лечением, исходно или в анамнезе имелась мутация Q148. У 5 других пациентов в период между неделями 24 и 48 была отмечена PDVF, и у 2 из этих 5 пациентов имелись возникшие во время лечения мутации. Отмеченными мутациями, возникшими во время лечения, или сочетаниями мутаций были L74I (n = 1), N155Н (n = 2).

В исследовании VIKING-4 изучали долутегравир (плюс оптимизированная базовая терапия) у 30 пациентов с первичной генотипической устойчивостью к ИнИ, выявленной при скрининге. Возникшие во время лечения мутации соответствовали мутациям, наблюдавшимся в исследовании VIKING-3.

Влияние на показатели электрокардиограммы (ЭКГ)

В рандомизированном перекрёстном плацебо-контролируемом клиническом исследовании 42 здоровых добровольца получили разовую дозу плацебо, суспензии долутегравира 250 мг (воздействие приблизительно в 3 раза превышает воздействие дозы 50 мг 1 раз в сутки в равновесном состоянии) и моксифлоксацина (400 мг, активный контроль) в случайном порядке. Долутегравир не вызывал удлинения корригированного интервала (QTc) в течение 24 часов после приёма препарата. После коррекции по исходным показателям ЭКГ к приёму плацебо максимальное среднее изменение QTc, основанное на коррекции по формуле Фредерика (QTcF), составило 1,99 мсек (верхняя граница 1-стороннего 95 % доверительного интервала — 4,53 мсек).

Влияние на функцию почек

Влияние долутегравира на клиренс креатинина сыворотки крови (КК), скорость клубочковой фильтрации (СКФ) в пробе с йогексолом и эффективный почечный плазмоток (ЭПП) в пробе с парааминогиппуратом оценивались в открытом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании в 3 группах с участием 37 здоровых добровольцев, которые принимали 50 мг долутегравира 1 раз в сутки (n = 12), 50 мг — 2 раза в сутки (n = 13) или плацебо 1 раз в сутки (n = 12) в течение 14 дней. Отмечалось умеренное снижение КК при применении долутегравира в течение первой недели лечения, соответствующее снижению, которое наблюдалось в клинических исследованиях. При приёме в обеих дозах долутегравир не оказал значительного влияния на СКФ либо ЭПП. Эти данные подтверждают исследования in vitro, которые позволяют предположить, что небольшие повышения уровня креатинина, наблюдаемые в клинических исследованиях, вызваны непатологическим ингибированием переносчика органических катионов 2 (OCT2) в проксимальных почечных канальцах, что обуславливает канальцевую секрецию креатинина.

На страницу препарата ТИВИКАЙ

Предыдущий пункт описания препарата ТИВИКАЙ

Следующий пункт описания препарата ТИВИКАЙ