ТЕНОФОВИР+ЭМТРИЦИТАБИН-КРКА - Фармакокинетика

Всасывание

Биоэквивалентность одной таблетки, покрытой плёночной оболочкой, комбинации тенофовир + эмтрицитабин и комбинации одной твёрдой капсулы эмтрицитабина 200 мг и одной таблетки, покрытой плёночной оболочкой, содержащей 245 мг тенофовира дизопроксила, при их одновременном применении, подтверждена при оценке однократного применения натощак у здоровых добровольцев. После приёма внутрь комбинации тенофовир + эмтрицитабинздоровыми добровольцами эмтрицитабин и тенофовира дизопроксил сукцинат быстро всасываются, а тенофовира дизопроксил сукцинат превращается в тенофовир. Максимальные концентрации (Cmax) эмтрицитабина и тенофовира наблюдаются в сыворотке крови в диапазоне от 0,5 до 3 часов после приёма натощак. Приём комбинации тенофовир + эмтрицитабин с пищей приводил к задержке достижения Cmax тенофовира приблизительно на три четверти часа и увеличению значений площади под кривой «концентрация-время» (AUC) и Cmax тенофовира приблизительно на 35 % и 15 %, соответственно, при приёме с пищей с высоким или низким содержанием жиров по сравнению с приёмом натощак. Для оптимизации всасывания тенофовира предпочтительно принимать комбинацию тенофовир + эмтрицитабин вместе с приёмом пищи.

Распределение

После в/в введения объем распределения эмтрицитабина и тенофовира составлял около 1,4 л/кг и 800 мл/кг, соответственно. После приёма внутрь эмтрицитабина или тенофовира дизопроксила сукцината эмтрицитабин и тенофовир свободно распределяются в организме. В условиях in vitro связывание эмтрицитабина с белками плазмы крови человека составляло <4 % и не зависело от концентрации в диапазоне от 0,02 до 200 мкг/мл. В условиях in vitro связывание тенофовира с белками плазмы или сыворотки крови составляло, соответственно, менее 0,7 и 7,2 % при концентрации тенофовира в диапазоне от 0,01 до 25 мкг/мл.

Метаболизм

Данные о метаболизме эмтрицитабина ограничены. Известно, что эмтрицитабин подвергается окислению в тиоловой части с образованием 3’-сульфоксидных диастереоизомеров (около 9 % дозы) и конъюгатов с глюкуроновой кислотой в форме 2’-О-глюкуронида (около 4 % дозы). В исследованиях in vitro установлено, что ни тенофовира дизопроксил, ни тенофовир не являются субстратами изофсрмснтов системы цитохрома P450. В свою очередь, ни эмтрицитабин, ни тенофовир не ингибируют метаболизм лекарственных средств, происходящий с участием основных изоферментов CYP. Эмтрицитабин не ингибировал уридин 5"-дифосфоглюкуронил трансферазу (УДФ), фермент, отвечающий за взаимосвязь с глюкуроновой кислотой.

Выведение

Эмтрицитабин в основном выводится почками, принятая доза обнаруживается в моче (почти 86 %) и кале (около 14 %). 13 % принятой дозы эмтрицитабина обнаруживается в моче в виде трёх метаболитов. Общая скорость выведения эмтрицитабина составляет 307 мл/мин. После приёма внутрь период полувыведения (T½) эмтрицитабина составляет около 10 часов.

Тенофовир главным образом выводится почками, как путём фильтрации, так и с помощью системы активного канальцевого транспорта. Примерно 70–80 % от введённой дозы экскретируется в неизмененном виде почками после в/в применения. Наблюдаемый клиренс тенофовира составлял, в среднем, около 307 мл/мин. Почечный клиренс составлял примерно 210 мл/мин, что превышает скорость клубочковой фильтрации (СКФ). Это указывает на то, что активная канальцевая секреция является важной частью процесса выведения тенофовира. После приёма внутрь T½ тенофовира составляет приблизительно 12–18 часов.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетику эмтрицитабина или тенофовира у пациентов пожилого возраста (в возрасте старше 65 лет) не изучали.

Пол

Фармакокинетика эмтрицитабина и тенофовира (применяемого в форме тенофовира дизопроксила) у пациентов мужского и женского пола сходна.

Раса

Не обнаружено клинически значимых различий фармакокинетики эмтрицитабина у представителей с разным этническим происхождением. Особенности фармакокинетики тенофовира (применяемого в форме тенофовира дизопроксила) у представителей разных этнических групп не изучались.

Дети

Фармакокинетика комбинации тенофовир + эмтрицитабин у детей (до 18 лет) не изучалась. Фармакокинетику тенофовира в равновесном состоянии исследовали у 8 ВИЧ-инфицированных подростков (в возрасте от 12 до 18 лет) с массой тела >35 кг и у 23 ВИЧ-инфицированных детей в возрасте от 2 до 12 лет. Экспозиция тенофовира у детей, получавших суточные дозы тенофовира дизопроксила 245 мг внутрь или 6,5 мг/кг массы тела тенофовира дизопроксила до максимальной дозы, составлявшей 245 мг, была сходной с таковой у взрослых, получавших один раз в день дозы тенофовира дизопроксила 245 мг. Исследования фармакокинетики тенофовира дизопроксила у детей до 2 лет не проводились. В целом фармакокинетические параметры эмтрицитабина у новорождённых и детей (в возрасте от 4 месяцев до 18 лет) схожи с теми, что наблюдаются у взрослых.

Ожидается, что фармакокинетические параметры эмтрицитабина и тенофовира (применяемого в форме тенофовира дизопроксила) у ВИЧ-инфицированных детей будут схожими с теми, что наблюдаются у взрослых в связи с аналогичным воздействием эмтрицитабина и тенофовира.

Нарушение функции почек

Существуют немногочисленные данные по фармакокинетике эмтрицитабина и тенофовира у пациентов с нарушением функции почек после одновременного приёма отдельных препаратов или в составе комбинации тенофовир + эмтрицитабин. Фармакокинетические параметры определяли при однократном приёме 200 мг эмтрицитабина или 245 мг тенофовира дизопроксила добровольцами с нарушениями функции почек различной степени тяжести при отсутствии инфицирования ВИЧ. Степень тяжести нарушения функции почек определяли по величине клиренса креатинина (КК) (функция почек не нарушена, если КК >80 мл/мин, лёгкое нарушение — если КК составляет 50–79 мл/мин, нарушение средней степени — при КК 30–49 мл/мин и тяжёлое нарушение — при КК 10–29 мл/мин).

Средние значения (% CV) экспозиции эмтрицитабина повышаются от 12 мкг × ч/мл (25 %) у добровольцев при отсутствии нарушений функции почек и до 20 мкг × ч/мл (6 %), 25 мкг × ч/мл (23 %) и 34 мкг × ч/мл (6 %) у добровольцев с лёгкими, средней степени и тяжёлыми нарушениями функции почек, соответственно.

Средние значения (% CV) экспозиции тенофовира повышаются от 2185 нг × ч/мл (12 %) у пациентов с нормальной функцией почек до 3064 нг × ч/мл (30 %), 6009 нг × ч/мл (42 %) и 15985 нг × ч/мл (45 %) у добровольцев с лёгкими, средней степени и тяжёлыми нарушениями функции почек, соответственно.

Предполагается, что увеличение интервала между приёмом доз комбинации тенофовир + эмтрицитабин у ВИЧ-1-инфицированных пациентов с нарушением функции почек средней степени вызовет повышение пиковых концентраций в плазме крови и снижение уровней Cmin, если сравнивать с пациентами с нормальной функцией почек.

У пациентов с терминальной почечной недостаточностью, неинфицированных ВИЧ, между процедурами гемодиализа концентрация эмтрицитабина в плазме крови постепенно повышается в период более 72 часов до 53 мкг × ч/мл (19 %), а концентрация тенофовира в период более 48 часов повышается до 42857 нг × ч/мл (29 %).

Было проведено небольшое клиническое исследование по оценке безопасности, противовирусной активности и фармакокинетики тенофовира дизопроксила в комбинации с эмтрицитабином у ВИЧ-инфицированных пациентов с нарушением функции почек. В подгруппе пациентов с исходным КК 50–60 мл/мин приём препарата один раз в сутки приводил к 2–4 разовому повышению экспозиции тенофовира и ухудшению функции почек.

Исследования фармакокинетики эмтрицитабина и тенофовира (применяемого в форме тенофовира дизопроксила) у детей с нарушением функции почек не проводились. Отсутствуют данные, на основании которых можно составить рекомендации, касающиеся дозирования (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

Нарушение функции печени

Фармакокинетика комбинации тенофовир + эмтрицитабин у пациентов с нарушением функции печени не изучалась.

Фармакокинетика эмтрицитабина у пациентов, неинфицированных ВГВ. с разными степенями нарушения функции печени не исследовалась. В целом фармакокинетика эмтрицитабина у пациентов, инфицированных ВГВ, была аналогична фармакокинетике у здоровых и ВИЧ-инфицированных пациентов.

Разовая доза 245 мг тенофовира дизопроксила принималась пациентами, неинфицированными ВИЧ, с нарушением функции печени различной степени по классификации Чайлд-Пью. У пациентов с нарушением функции печени существенных изменений параметров фармакокинетики тенофовира не отмечалось, что предполагает отсутствие необходимости в коррекции дозы. Средние (% CV) значения Cmax и AUC0–∞ тенофовира составляли 223 (34,8 %) нг/мл и 2050 (50,8 %) нг × ч/мл, соответственно, у лиц без нарушения функции печени, 289 (46,0 %) нг/мл и 2310 (43,5 %) нг × ч/мл у лиц с нарушением функции печени средней степени, и 305 (24,8 %) нг/мл и 2740 (44,0 %) нг × ч/мл у лиц с тяжёлым нарушением функции печени.

На страницу препарата ТЕНОФОВИР+ЭМТРИЦИТАБИН-КРКА

Предыдущий пункт описания препарата ТЕНОФОВИР+ЭМТРИЦИТАБИН-КРКА

Следующий пункт описания препарата ТЕНОФОВИР+ЭМТРИЦИТАБИН-КРКА