ТЕНОФОВИР+ЭМТРИЦИТАБИН-КРКА - Фармакодинамика

Механизм действия

Тенофовир+Эмтрицитабин-КРКА — это комбинированный препарат с фиксированной дозой эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила сукцината.

Эмтрицитабин — нуклеозидный аналог цитидина. Тенофовира дизопроксила сукцинат превращается в условиях in vitro в тенофовир, нуклеозидмонофосфат (нуклеотид) аналог аденозина монофосфата. Как эмтрицитабин, так и тенофовир проявляют специфическую активность в отношении вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1 и ВИЧ-2) и вируса гепатита B (ВГВ).

Эмтрицитабин и тенофовир фосфорилируются под действием внутриклеточных ферментов с образованием эмтрицитабина трифосфата и тенофовира дифосфата, соответственно. В исследованиях in vitro было показано, что и эмтрицитабин, и тенофовир при их одновременном присутствии в клетках могут быть полностью фосфорилированы. Эмтрицитабина трифосфат и тенофовира дифосфат ингибируют обратную транскриптазу ВИЧ-1 по конкурентному механизму, приводя к терминации синтеза цепи вирусной ДНК. Эмтрицитабина трифосфат, так же, как и тенофовира дифосфат, является слабым ингибиторами ДНК-полимераз млекопитающих, признаков их токсичности по отношению к митохондриям в условиях in vitro и in vivo не наблюдалось.

Противовирусная активность in vitro

В исследованиях in vitro наблюдался синергизм противовирусной активности комбинации эмтрицитабина и тенофовира. В исследованиях комбинированного приёма с ингибиторами протеазы, а также с нуклеозидными и ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ наблюдался аддитивный или синергетический эффект.

Резистентность in vitro

В исследованиях in vitro и у некоторых ВИЧ-1-инфицированных пациентов наблюдалась устойчивость к эмтрицитабину, обусловленная развитием мутации M184V/I, или тенофовиру, в связи с мутацией K65R. Вирусные изоляты, резистентные к эмтрицитабину с мутациями M184V/I, оказались также устойчивы к ламивудину, однако оставались восприимчивы к диданозину, ставудину, тенофовиру и зидовудину. Мутация K65Rтакже может наблюдаться при применении абакавира или диданозина и, в свою очередь, также может приводить к снижению эффекта при применении этих средств в сочетании с ламивудином, эмтрицитабином и тенофовиром. Следует избегать применения тенофовира дизопроксила у пациентов со штаммами ВИЧ-1, имеющими мутацию K65R.

Кроме того, замена К70Е в гене обратной транскриптазы ВИЧ-1, обусловленная тенофовиром, селектируется тенофовиром и приводит к незначительному снижению чувствительности к абакавиру, эмтрицитабину, ламивудину и тенофовиру.

При экспрессии вирусом ВИЧ-1 трёх и более мутаций, индуцированных аналогами тимидина, включающих замену M41Lили L210W в гене ОТ, было отмечено снижение чувствительности к тенофовира дизопроксилу.

In vivo — леченые ВИЧ-1

В открытом рандомизированном клиническом исследовании с участием пациентов, не получавших ранее антиретровирусного лечения, генотипирование проводилось на изолятах ВИЧ-1, полученных из плазмы всех пациентов с подтверждённой концентрацией РНК ВИЧ более 400 копий/мл на 48-й, 96-й или 144-й неделе, или на момент раннего прекращения приёма исследуемого препарата.

По состоянию на 144 неделю:

в соответствии с проведённым анализом, мутация M184V/I развилась у 2 из 19 (10,5 %) изолятов, полученных от пациентов в группе, где получали эмтрицитабин/тенофовира дизопроксил/эфавиренз, и у 10 из 29 (34,5 %) изолятов, проанализированных у пациентов группы, где получали ламивудин/зидовудин/эфавиренз (значение p < 0,05, сравнение по точному критерию Фишера среди всех пациентов группы, где получали эмтрицитабин + тенофовира дизопроксил, со всеми пациентами группы, где получали ламивудин/зидовудин);

ни один из проанализированных вирусов не содержал мутации K65R или К70Е;

генотипическая резистентность к эфавирензу, главным образом мутация вируса K103N, развилась у вируса, полученного от 13 из 19 (68 %) пациентов в группе, где получали эмтрицитабин/тенофовира дизопроксил/эфавиренз, в сравнении с 21 из 29 (72 %) пациентов в группе сравнения.

In vivo — доконтактная профилактика

Образцы плазмы, полученные в ходе 2-х клинических исследований ВИЧ- неинфицированных пациентов, были проанализированы на 4 варианта, экспрессирующих аминокислотные замены ВИЧ-1 (то есть K65R, К70Е, M184V и Ml841), которые потенциально обеспечивают резистентность к тенофовира дизопроксилу или эмтрицитабину. В одном из исследований не выявлено никаких вариантов ВИЧ-1, экспрессирующих мутации K65R. К70Е, M184V или Ml841 к моменту сероконверсии у пациентов, инфицированных ВИЧ-1 после включения в исследование. У 3 из 10 пациентов с острой ВИЧ-инфекцией на момент включения в исследование вирусные мутации Ml841 и Ml84Vобнаружены у 2 из 2 пациентов из группы, принимавшей комбинацию тенофовир + эмтрицитабин, и у 1 из 8 пациентов из группы плацебо.

В ходе другого клинического исследования не выявлено никаких вариантов ВИЧ-1, экспрессирующих мутации K65R, К70Е, M184Vили Ml841 на момент сероконверсии у пациентов, инфицированных ВИЧ-1 в ходе исследования. У 2 из 14 пациентов с острой ВИЧ-инфекцией на момент включения в исследование и у 1 из 5 пациентов в группе, получавшей 245 мг тенофовира дизопроксила, выявлена мутация K65RВИЧ, а у 1 из 3 пациентов из группы, принимавшей комбинацию тенофовир + эмтрицитабин, обнаружили мутацию M184V (связанную с резистентностью к эмтрицитабину).

Дети

Безопасность и эффективность комбинации тенофовир + эмтрицитабин у детей в возрасте до 12 лет не изучали.

На страницу препарата ТЕНОФОВИР+ЭМТРИЦИТАБИН-КРКА

Предыдущий пункт описания препарата ТЕНОФОВИР+ЭМТРИЦИТАБИН-КРКА

Следующий пункт описания препарата ТЕНОФОВИР+ЭМТРИЦИТАБИН-КРКА