ТЕЛЗИР - Фармакокинетика

Фосампренавир после приёма внутрь быстро и почти полностью гидролизуется до ампренавира и органического фосфата перед попаданием в системный кровоток. Фармакокинетические свойства ампренавира после одновременного приёма препарата Телзир и ритонавира были оценены у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов, при этом между этими двумя группами не было выявлено существенного различия.

Ритонавир ингибирует метаболизм ампренавира посредством ингибирования изофермента цитохрома CYP3A4, что приводит к увеличению концентрации ампренавира в плазме крови.

Для улучшения вкусовых свойств и повышения приверженности терапии у детей и подростков суспензию для приёма внутрь рекомендовано принимать во время еды.

Всасывание

При повторном многократном пероральном приёме препарата Телзир в дозе 1400 мг 2 раза в сутки ампренавир быстро всасывается. Максимальная концентрация (Сmax) при достижении равновесного состояния составляет 4,82 (4,06-5,72) мкг/мл, время достижения максимальной концентрации (Тmax) — 1,3 (0,8-4,0) часа. Среднее геометрическое значение минимальной концентрации составляет 0,35 (0,27-0,46) мкг/мл для равновесного состояния, площадь под фармакокинетической кривой «концентрация–время» (AUC) — 33,0 (27,6-39,2) ч мкг/мл в интервале между приёмами препарата. Значение AUC одинаково при приёме натощак любой из лекарственных форм препарата Телзир, при этом величина Сmax ампренавира в плазме на 14 % выше после приёма препарата Телзир в форме суспензии для приёма внутрь, чем после приёма препарата Телзир, таблетки, покрытые оболочкой.

Прием препарата Телзир, суспензия для приёма внутрь, вместе с пищей, богатой жирами, уменьшает AUC на 28 % и значение Сmax на 46 % по сравнению с приёмом препарата натощак. Взрослым следует принимать препарат Телзир, суспензия для приёма внутрь, натощак. Пациенты детского и подросткового возраста должны принимать препарат Телзир, суспензия для приёма внутрь, во время еды, что предусмотрено режимом дозирования для данных групп пациентов.

Абсолютная биодоступность препарата Телзир у человека не установлена.

Распределение и связь с белками плазмы крови

Кажущийся объём распределения ампренавира после приёма препарата Телзир составляет приблизительно 430 л (6 л/кг, исходя из массы тела 70 кг). Большой объём распределения объясняется свободным проникновением ампренавира в ткани из системного кровотока. Ампренавир связывается с белками приблизительно на 90 %. Он связывается с α1-кислым гликопротеином (AAG) и альбумином, но обладает более высокой аффинностью к AAG.

Метаболизм

Фосампренавир в организме превращается в ампренавир, который метаболизируется преимущественно в печени с участием изофермента цитохрома CYP3A4, менее 1 % ампренавира выводится почками в неизменённом виде.

Выведение

После приёма препарата Телзир период полувыведения ампренавира составляет 7,7 ч. Выводится в виде метаболитов через кишечник (около 75 %) и почками (около 14 %).

Особые группы пациентов

Дети

Фармакокинетика фосампренавира, применяемого в форме суспензии для приёма внутрь и таблеток покрытых оболочкой, совместно с ритонавиром или без него, охарактеризована в фармакокинетической модели, включающей 212 ВИЧ-инфицированных пациентов детского возраста, принимавших участие в 3 исследованиях. Пациенты в возрасте от 2 до 5 лет принимали фосампренавир без ритонавира от 30 до 40 мг/кг 2 раза в сутки.

Фосампренавир с ритонавиром принимался по следующим двум схемам:

- фосампренавир 30 мг/кг + ритонавир 6 мг/кг 1 раз в сутки у детей от 2 до 18 лет;

- фосампренавир от 18 до 60 мг/кг + ритонавир от 3 до 10 мг/кг I раз в сутки у детей от 2 месяцев до 18 лет, имеющих массу тела от 3,2 до 103 кг до начала лечения.

Кажущийся объём распределения фосампренавира уменьшался с увеличением массы тела и возраста. Связь массы тела и кажущегося объёма распределения наблюдалась более всего у детей младше 4 лет, таким образом, детям младшего возраста требуется более точное дозирование фосампренавира в зависимости от массы тела. По результатам анализа, при рекомендованном режиме дозирования плазменные концентрации у детей такие же, как и у взрослых. Среднее геометрическое (95 % доверительный интервал) равновесных фармакокинетических параметров ампренавира в данной популяции в зависимости от рекомендуемого режима дозирования и возрастной группы представлены ниже.

Фармакокинетические параметры в равновесном состоянии для ампренавира у детей, получавших фосампренавир с ритонавиром 2 раза в сутки

Фармакокинетические параметры у детей, получавших фосампренавир в дозе 30 мг/кг 2 раза в сутки

Фармакокинетика препарата Телзир у пациентов старше 65 лет не исследовалась.

При назначении пациентам пожилого возраста необходимо учитывать возможность нарушения функций печени, почек или сердца, сопутствующие заболевания, а также прием других лекарственных препаратов.

Пациенты с нарушениями функции почек

Специальных исследований не проводилось. Поскольку малое количество ампренавира (менее 1 % от терапевтической дозы) выводится в неизменённом виде почками, то влияние нарушения функции почек на выведение ампренавира должно быть минимальным. Коррекции режима дозирования препарата Телзир в данном случае не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

Фосампренавир в организме человека превращается в ампренавир. Для ампренавира основным путём выведения является метаболизм в печени. Проведено сравнительное исследование фармакокинетики ампренавира (прием препарата Телзир с ритонавиром в течение 14 дней) в плазме крови у ВИЧ-1-инфицированных взрослых с нарушением функции печени и пациентов с нормальной функцией печени. У пациентов с лёгким нарушением функции печени (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью), получавших 700 мг фосампренавира 2 раза в сутки и уменьшенную дозу ритонавира (100 мг 1 раз в сутки) обнаружилось небольшое увеличение AUC (на 22 %) и сходные значения концентрации в плазме по сравнению с параметрами пациентов с нормальной функцией печени, получавших стандартную дозу фосампренавира + ритонавира (700 мг + 100 мг 2 раза в сутки).

У пациентов со средним нарушением функции печени (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью), получающих фосампренавир 450 мг 2 раза в сутки и ритонавир 100 мг 1 раз в сутки, концентрация общего ампренавира в плазме примерно на 35 % ниже, а концентрация в плазме несвязанного ампренавира приблизительно на 67 % выше, чем выявлено у пациентов с нормальной функцией печени, получающих стандартную дозу фосампренавира + ритонавира (700 мг + 100 мг) 2 раза в сутки.

У пациентов со средним нарушением функции печени применение фосампренавира в дозе 700 мг 1 раз в сутки и ритонавира в дозе 100 мг 1 раз в сутки приводило к тому, что средняя концентрация (Cavg) ампренавира в плазме крови была на 24 % ниже, Ст на 65 % ниже и Ст несвязанного ампренавира почти на 42 % ниже по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, получавшими стандартную терапию фосампренавиром + ритонавиром в дозе 700 мг+100 мг 2 раза в сутки. Таким образом, при режиме применения фосампренавира в виде таблеток у пациентов со средним нарушением функции печени нельзя достичь сопоставимой фармакокинетики ампренавира в плазме крови в сравнении с режимом применения фосампренавира + ритонавира в дозе 700 мг+100 мг 2 раза в сутки у пациентов с нормальной функцией печени. Таким образом, рекомендуется применение фосампренавира в виде суспензии для приёма внутрь для лечения этой группы пациентов. У пациентов с тяжелыми нарушением функции печени (10-13 баллов по шкале Чайлд-Пью) прием фосампренавира 300 мг 2 раза в сутки и ритонавира 100 мг 1 раз в сутки сопровождается снижением максимальной концентрации ампренавира в плазме крови на 19 %, снижением AUC на 23%, но сопоставимой концентрацией несвязанного ампренавира в плазме крови по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, получающих стандартную дозу фосампренавира + ритонавира (700 мг + 100 мг) 2 раза в сутки.

У пациентов с нарушением функции печени может потребоваться адекватная коррекция режима дозирования препарата Телзир. Фосампренавир у взрослых с тяжелыми нарушениями печени (10-15 баллов по шкале Чайлд-Пью) должен применяться с осторожностью и в уменьшенной дозе (350 мг 2 раза в сутки без ритонавира). У данных пациентов для правильного дозирования должен использоваться препарат Телзир, суспензия для приёма внутрь.

Клиническая эффективность и безопасность

Сравнение клинической эффективности фосампренавира и нелфинавира (в комбинации с абакавиром и ламивудином, рандомизированное открытое исследование, включавшее 249 пациентов старше 17 лет) показало, что на 48 неделе исследования медиана концентрации РНК ВИЧ-1 в плазме уменьшалась на 3,13 log10 копий/мл для фосампренавира и 3,37 log10 копий/мл нелфинавира. Исследование продемонстрировало сравнимую эффективность фосампренавира и нелфинавира. Также была продемонстрирована сходная клиническая эффективность комбинации фосампренавира и низких доз ритонавира (однократный прием) на фоне базовой терапии абакавиром и ламивудином у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию, в сравнении с нелфинавиром (2 раза в сутки) на фоне базовой терапии абакавиром + ламивудином. У пациентов с вирусологической неэффективностью на фоне терапии фосампренавиром + ритонавиром не было отмечено развития первичных или вторичных мутаций резистентности к ингибиторам протеазы, включая мутации, ассоциированные с резистентностью к ритонавиру или ампренавиру. Отсутствие развития резистентности к фосампренавиру и ритонавиру и перекрёстной резистентности к другим ингибиторам протеазы ВИЧ на фоне режима фосампренавира + ритонавира показывает, что неудача терапии при данном режиме, скорее всего, не будет влиять на терапевтический ответ к последующим режимам, содержащим другие ингибиторы протеазы ВИЧ.

У пациентов, ранее получавших терапию ингибиторами протеазы (после неудачи терапии), была показана сравнимая эффективность режимов базовой терапии двумя активными нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы с добавлением комбинации фосампренавира и низких доз ритонавира однократно (1400 мг + 200 мг) или двукратно (700 мг +100 мг) в сутки, а также фиксированной комбинации лопинавира + ритонавира (400 мг + 100 мг 2 раза в сутки). В обеих группах отмечена сходная степень подавления репликации вируса, определённая как средняя площадь под кривой минус исходный уровень (AAUCMB) для концентрации РНК ВИЧ-1 в плазме крови после 24 недель лечения. В среднем, данный показатель составил -1,48 log10 копий/мл при однократном режиме приёма фосампренавира + ритонавира, -1,50 log10 копий/мл при двукратном режиме приёма фосампренавира + ритонавира и -1,66 log10 копий/мл для режима лопинавира + ритонавира.

На страницу препарата ТЕЛЗИР

Предыдущий пункт описания препарата ТЕЛЗИР

Следующий пункт описания препарата ТЕЛЗИР