ТЕЛЗИР - Фармакодинамика

Механизм действия

Фосампренавир кальция является неактивным предшественником ампренавира. Являясь кальциевой солью фосфоэфира ампренавира, в организме гидролизируется с образованием неорганического фосфата и активного метаболита ампренавира, который всасывается в кишечнике. Ампренавир относится к непептидным конкурентным ингибиторам протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), предотвращающим расщепление предшественников полипептидов, необходимых для репликации вируса.

Фосампренавир практически или полностью не обладает противовирусной или ингибирующей ферменты активностью, как показано in vitro. Активный метаболит — ампренавир является высокоэффективным избирательным ингибитором репликации ВИЧ-1 и ВИЧ-2. In vitro отмечается синергизм действия ампренавира при его сочетании с аналогами нуклеозидов (включая диданозин, зидовудин, абакавир) и ингибитором протеазы саквинавиром. Показан аддитивный эффект ампренавира в комбинации с индинавиром, ритонавиром и нелфинавиром.

При одновременном назначении ритонавира с фосампренавиром (фосампренавир + ритонавир — 700 мг + 100 мг 2 раза в сутки или 1400 мг + 200 мг 1 раз в сутки) приблизительно в 2 раза увеличивается площадь под фармакокинетической кривой "концентрация-время" (AUC) ампренавира, а концентрации в плазме крови в равновесном состоянии (CT,SS) — в 4-6 раз по сравнению с этими же величинами после приёма не бустированного фосампренавира (1400 мг 2 раза в сутки).

В экспериментах in vitro показано, что мутация 150V является ключевой в развитии резистентности к ампренавиру. При появлении вариантов вируса с тройной мутацией 150V+M46I/L+147V значения 50 % ингибирующей концентрации (IC50) для ампренавира возрастают более чем в 10 раз. Данная тройная мутация не вызывает снижения чувствительности к другим ингибиторам протеазы как in vitro, так и в клинических условиях. Варианты вируса, резистентные к ампренавиру in vitro, сохраняли чувствительность к саквинавиру, индинавиру и нелфинавиру, но их чувствительность к ритонавиру снижалась в 3-5 раз. Недавно обнаружены дополнительные мутации, связанные с резистентностью к ампренавиру (I54M и V32I+I47V).

Профиль резистентности к ампренавиру в клинической практике отличается от профиля резистентности к другим ингибиторам протеазы. В соответствии с данными in vitro развитие резистентности к ампренавиру во время терапии во многих случаях связано с мутацией I50V. Три альтернативных механизма развития резистентности к ампренавиру, выявленных в исследованиях in vitro, также наблюдались и в клинической практике при использовании ампренавира. Развитие резистентности к ампренавиру может включать или мутации I50V, или I54L/M, или V32I+I47V, или, реже, I84V. Каждый из четырёх наборов мутаций резистентности может сопровождаться дополнительными вторичными мутациями, в частности M46I/L, что приводит к возникновению вирусов со сниженной чувствительностью к ампренавиру, некоторой перекрёстной резистентностью к ритонавиру, но чувствительность к индинавиру, саквинавиру и нелфинавиру сохраняется.

У пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию, выявлены значимые различия по возникновению резистентности к компонентам терапии (как ингибиторам протеазы, так и нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы) в зависимости от применения бустированного или не бустированного ритонавиром препарата Телзир, также как у тех пациентов, кто получал нелфинавир.

Развитие перекрёстной резистентности между ампренавиром и ингибиторами обратной транскриптазы представляется маловероятным, поскольку эти препараты действуют на разные ферменты ВИЧ. Препарат Телзир не рекомендуется использовать в качестве монотерапии по причине быстрого появления резистентных вирусов.

Дети

По данным двух исследований на детях — APV20002 и APV29005, в которых принимали участие 163 пациента, у 34 пациентов подтвердилась вирусологическая неэффективность лечения через 48 недель;

парные вирусологические данные для определения резистентности, развившейся во время лечения, были получены для 22 из 34 пациентов. У 9 из 22 пациентов с подтвержденной вирусологической неэффективностью лечения, у которых были получены парные вирусологические данные, был обнаружен вирус со сниженной чувствительностью к препарату, возникшей во время лечения. 6 из 9 пациентов получали фосампренавир + ритонавир, и 5 уже получали антиретровирусную терапию, в то время как 3 из 9 ранее не получали антиретровирусную терапию и получали фосампренавир без ритонавира. Уменьшение чувствительности к ампренавиру было выявлено у 5 из 9 пациентов, в то время как 6 из 9 имели снижение чувствительности к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (НИОТ). Основные мутации резистентности к протеазе обнаружены в вирусе, полученном от 4 пациентов с вирусологической неэффективностью.

На страницу препарата ТЕЛЗИР

Предыдущий пункт описания препарата ТЕЛЗИР

Следующий пункт описания препарата ТЕЛЗИР