ТЕЛБИВУДИН - Фармакодинамика

Телбивудин, синтетический тимидиновый аналог нуклеозида, блокирует активность фермента ДНК-полимеразы вируса гепатита В (ВГВ).

Механизм действия

Телбивудин эффективно фосфорилируется клеточными киназами до активной формы трифосфата, имеющего период полувыведения из клетки 14 часов.

Телбивудин-5"-трифосфат конкурентно связывает и ингибирует ДНК-полимеразу (обратную транскриптазу) вируса гепатита В, нарушая взаимодействие фермента с его эндогенным субстратом — тимидин-5"-трифосфатом. Включение телбивудина-5"-трифосфата в структуру вирусной ДНК вызывает обрыв её цепи и подавление репликации вируса гепатита В.

Фармакодинамика

Телбивудин более выражено ингибирует синтез второй молекулярной цепочки вируса гепатита В (концентрация, снижающая активность вируса на 50 % EC50 = 0,12-0,24 µМ), чем первой (ЕС50 — 0,4-1,3 µМ). Телбивудин-5"-фосфат в концентрациях до 100 µМ не ингибировал ДНК-полимеразу (альфа, бета или гамма) клеток человека. Препарат в концентрациях до 10 µМ не оказывал существенного токсического эффекта на структуру митохондрий, а также на качество и функцию ДНK и не увеличивал образование молочной кислоты у человека.

Телбивудин обладает специфической антивирусной активностью против вируса гепатита В. In vitro было установлено отсутствие у телбивудина активности в отношении других PНK- и ДНК-содержащих вирусов, включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). В ходе клинических исследований, оценка отсутствия у телбивудина активности в отношении инфекции не проводилась.

Было проведено изучение активности телбивудина в течение 208 недель, в исследование было включено 502 пациента (293 HBeAg-позитивиых пациентов и 209 HBeAg-негативных пациентов). На 156 и 208 неделях лечения у большинства пациентов сохранялось количество ДНК ВГВ ниже определяемого уровня («порога чувствительности» — менее 300 копий/мл) и нормализированная активность аланинаминотрансферазы (АЛТ).

Результаты лечения на 156 и 208 неделях были лучше у пациентов, у которых количество ДНК ВГВ на 24 неделе терапии было ниже порогового уровня чувствительности. У 293 HBeAg-позитивных пациентов суммарный уровень HBeAg-сероконверсии возрастал с увеличением продолжительности терапии: 27,6 % па 52 неделе, 41,6% на 104 неделе, 48,5 % на 156 неделе и 53,2% на 208 неделе лечения. Более высокий уровень сероконверсии наблюдался у HBeAg-позитивных пациентов с количеством ДНК ВГВ ниже определяемого уровня на 24 неделе лечения (40,1 % на 52 неделе, 52,5% на 108 неделе, 59,3 % на 156 неделе, 65,4% на 208 неделе).

На фоне лечения телбивудином в течение 5 лет по данным биопсии печени выявляется статистически значимое улучшение. У 98,2 % пациентов не определяются или определяются минимальные признаки некротического воспаления (индекс по шкале Knodell ≤ 3) и у 84,2 % пациентов не определяются или определяются минимальные признаки фиброза (индекс по шкале Ishak ≤ 1).

Для пациентов, у которых количество ДНК вируса гепатита В в сыворотке крови снижается до неопределяемого уровня к 24 неделе лечения телбивудином, более характерно развитие сероконверсии HBeAg в анти-НBe, сохранение количества ДНК ВГВ на неопределяемом уровне, нормального значения активности АЛТ с минимальным риском развития резистентности в течение 1 и 2 лет.

Телбивудин в исследованиях in vitro в концентрациях до 10000 µМ и у здоровых добровольцев в дозе до 1800 мг/сут не оказывал кардиотоксического действия и не влиял на длину интервала QT или какие-либо другие электрокардиографические параметры.

In vitro телбивудин не проявляет активности в отношении ламивудин-резистентных штаммов L180M/M204V (двойная мутация) и M204I (одиночная мутация) вируса гепатита В. Телбивудин был активен в отношении наиболее распространённых адефовир-резистентных штаммов ВГВ (N236T, А181Т мутации).

В клинических исследованиях резистентность к телбивудину была в основном связана с rtM204I мутацией (часто в комбинации с rtL180M и rtL801/V мутациями, реже с rtV27A, rtL82M, rtV173L, rtT184I, и rtA200V мутациями). Высокий уровень ДНК вируса гепатита В (более 300 копий в мл) и повышенная активность АЛТ плазмы крови на 24 неделе лечения телбивудином являются предикторами возможного формирования резистентности на 104 неделе лечения. Нет достаточных данных о применении тслбивудина у пациентов, инфицированных ВГВ, устойчивым к ламивудину или адефовиру.

На страницу препарата ТЕЛБИВУДИН

Предыдущий пункт описания препарата ТЕЛБИВУДИН

Следующий пункт описания препарата ТЕЛБИВУДИН