ТЕЙСУНО - Фармакокинетика

Всасывание

После приёма внутрь препарата Тейсуно в дозе 50 мг (определяется по содержанию тегафура) у пациентов (в дозе 30 мг/м2, определяемой по площади поверхности тела 1,56-2.10 м2 у пациентов n = 14), в среднем время достижения максимальной концентрации в плазме крови Т mах) компонентов препарата Тейсуно, включая тегафур, гимерацил и отерацил, составило 0.5 часа, 1 ч и 2 ч, соответственно. Средние значения и стандартные отклонения AUC и Cmaxсоставили 14595±4340 нг × ч/мл и 1762±279 нг/мл у тегафура, 1884±640 нг × ч/мл и

452±Ю2 нг/мл у гимерацила, 556±281 нг × ч/мл и 112±52 иг/мл у отерацила. Tmax ФУ составляет 2 ч, а средние значения AUCQ.jnf и Сmах — 842±252 пг*ч/мл и 174±58 нг/мл.

Концентрации тегафура, гимерацила и отерацила, а также ФУ в крови определяются в течение 10 часов. После применения препарата Тейсуно в дозе 30 мг/м равновесные концентрации тегафура, гимерацила и отерацила достигаются не позднее, чем к 8 дню.

После многократного приёма препарата Тейсуно (в дозе 30 мг/м 2 раза в сутки в течение 14 дней, n = 10) медиана времени Tmax тегафура, гимерацила и отерацила составляет 0,8 часа, 1 ч и 2 ч, соответственно, а среднее стандартное отклонение значений AUC(0-12 h) и Cmax — 19967±6027 нг × ч/мл и 2970±852 нг/мл у тегафура, 1483 ± 527 иг*ч/мл и 305 ± 116 нг/мл у гимерацила, 692 ± 529 нг × ч/мл и 122 ± 82 нг/мл у отерацила, соответственно. Медиана времени Tmax ФУ составляет 2 ч, а средние значения AUC(0-12 h) и Cmax — 870±405 нг × ч/мл и 165±62 нг/мл, соответственно.

Применение препарата Тейсуно после еды сопровождается снижением AUC0-inf отерацила примерно на 71 % и гимерацила — на 25% но сравнению с приёмом препарата натощак. Одновременный приём препаратов-ингибиторов протонной помпы снижает эффект приёма пищи на фармакокинетический профиль отерацила, хотя и не полностью его нивелирует. Отмечено, что AUCo-inf ФУ после еды снижается на 15 %, однако концентрация в плазме крови тегафура не изменяется после приёма пищи (отсутствие влияния пищи на концентрацию тегафура).

Средние значения AUC 0-jnf и Сmах ФУ оказались почти в 3 раза выше при приёме препарата Тейсуно (в дозе 50 мг по тегафуру) но сравнению с монотерапией тегафуром (в дозе 800 мг), в то время как AUCo-jnf и Сmах метаболита альфа-фтор-бета-аланина (ФБА) ФУ примерно в 15-22 раза ниже после приёма препарата Тейсуно по сравнению с применением тегафура. Отерацил, входящий в состав препарата Тейсуно, не оказывает влияния на фармакокинетические профили ФУ, тегафура, гимерацила, ФБА и урацила. Гимерацил не изменяет фармакокинетические профили тегафура.

Линейность/нелинейность фармакокинетики

В исследовании по подбору дозы препарата Тейсуно показано, что концентрации в плазме крови тегафура, гимерацила и отерацила повышались прямо пропорционально величине дозы в диапазоне от 25 до 200 мг/кг. Отмечена тенденция более значимого повышения концентрации ФУ по сравнению с приростом концентрации тегафура в плазме крови.

Распределение

Отерацил, гимерацил, ФУ и тегафур связываются с белками плазмы крови па 8.4 %, 32.2%, 18.4% и 52,3%, соответственно. Связь с белками плазмы крови не зависит от концентрации при применении в диапазоне доз выше 0,1-1.0 мкг/мл отерацила, гимерацила и ФУ и 1,2-11.8 мкг/мл — тегафура.

Несмотря на отсутствие данных по внутривенному введению препарата Тейсуно в клинических исследованиях, объём распределения компонентов препарата, составляющий 16 л/м, 17 л/м и 23 л/м у тегафура, гимерацила и отерацила, соответственно, можно оценить приблизи тельно по ожидаемому объёму распределения и скорости почечной экскреции.

Метаболизм

Тегафур метабол из и руется в печени под воздействием изофермента CYP2A6 цитохрома P450. трансформируясь в ФУ. Гимсрацил оказался стабилен при гомогенизировании (фракции S9) с солью лития аденозин-3"-фосфат-5"-фосфосульфатата (АФФС;

кофактор сульфотрансферазы) или никотинамид адениндинуклсотидфосфата (11АДФ). В исследовании in vitro установлено, что отерацил иод влиянием желудочного сока и без участия ферментов частично превращается в 5-азаурацил (5-АЗУ), а затем — в циануровую кислоту (СА) в желудочно-кишечном тракте. Оба метаболита отерацила не снижают активность фермента оротат-фосфорибозилтрансфсразы (ОФРТ). Метаболизму в печени подвергается только небольшое количество отерацила, что обусловлено его низкой проникающей способностью.

В исследовании in vitro на микросомах печени человека показано, что тегафур, гимсрацил и отерацил не ингибировали ферментативную активность изучаемых изоферментов цитохрома P450 (например, CYP1A1/2. CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4).

В исследованиях in vitro на основных клеточных культурах печени человека, установлено, что тегафур (0,7-70 мкмоль), гимерацил (0,2-25 мкмоль) и отерацил (0,04-4 мкмоль) обладают слабой способностью к индукции метаболической активности перечисленных изоферментов CYP1A1/2, CYP2A6 и CYP3A4/5 или не обладают такой способностью вовсе.

Концентрацию урацила в плазме крови определяли с целью оценки активности дегидропиридиндегидрогепазы (ДГ1Д), при этом не наблюдалось значимых изменений концентрации урацила в плазме крови после приёма 800 мг тегафура, однако, после приёма 50 мг препарата Тейсуно концентрация урацила в плазме крови значительно возрастала (вследствие ингибирующего ДПД действия гимерацила). Максимальная концентрация урацила, соответствующая ингибированию ДПД, наблюдается приблизительно через 4 ч после начала приёма препарата как после однократного приёма препарата Тейсуно (в дозе 50 мг), так и при многократном применении (в дозе 30 мг/м 2 раза в сутки). В обоих вариантах приёма препарата отмечается сопоставимый эффект ингибирования.

Концентрация урацила в крови возвращается к исходным значениям примерно через 48 ч после приёма препарата, что указывает на обратимость ингибирования ДПД гимерацилом.

Выведение

Период полувыведения (Т 1/2) ФУ после приёма препарата Тейсуно (содержащего тегафур, пролскарство ФУ) оказался более продолжителен (около 1,6-1,9 часа) по сравнению с Т1/2 после внутривенного введения ФУ (10-20 минут). После однократного приёма внутрь препарата Тейсуно T1/2 тегафура составляет 6,7-11.3 часа, гимерацила — 3,1-4,1 часа и отерацила- 1,8-9.5 часа.

После однократного приёма препарата Тейсуно в неизменённом виде почками выводится 3,8-4,2 % введенной дозы тегафура, 65-72 % — гимерацила и 3,5-3,9 % отерацила.

Около 9,5-9,7 % введенной дозы тегафура выводится почками в виде ФУ и 70-77 % — в виде ФБА. суммарно ночками выводится 83-91 % введённой дозы препарата Тейсуно (вместе тегафур + ФУ + ФБА). При сравнении с клиренсом тегафура в монотерапии, показано, что гимерацил не изменяет почечный клиренс тегафура, ФБА и ФУ при приёме препарата Тейсуно.

Фармакокинетика в особых группах пациентов Исследования, проведенные в особых популяциях

Па концентрацию в плазме крови гимерацила и ФУ оказывает наиболее значимое влияние такой фактор, как снижение функции почек, которую определяют по величине клиренса креатинина (КК). Отмечена тенденция влияния на фармакокинетику препарата Тейсуно возраста пациентов, поскольку с возрастом функция почек снижается, что также определяется величиной клиренса креатинина.

У пациентов с нарушениями функции почек

При сравнительном изучении фармакокинетики действующих веществ препарата Тейсуно и их метаболитов у пациентов с нормальной и сниженной функцией почек показано, что у пациентов с лёгкой степенью снижения функции почек (КК 51-80 мл/мин) и получающих одинаковую дозу препарата, ч то и пациенты с нормальной функцией в монотерапии 30 мг/м 2 раза в сутки (максимально переносимая доза в монотерапии), а также у пациентов с нормальной функцией почек (КК>80 мл/мин) наблюдается повышение значения AUCo-inf ФУ по сравнению с пациентами, имеющими сохранную функцию почек. У пациентов с умеренно выраженными нарушениями функции почек (КК 30-50 мл/мин) и получающих сниженную до 20 мг/м дозу препарата Тейсуно 2 раза в су тки, не было отмечено повышение значения AUC0-inf -ФУ по сравнению с пациентами, не имеющими нарушений функции почек.

Повышение концентрации ФУ в плазме крови у пациентов с лёгкой степенью нарушения функции почек и результаты популяционного фармакокинетического анализа, позволяют предположить, что близкие значения концентрации ФУ в плазме крови могут быть достигнуты как у пациентов, имеющих лёгкую степень выраженности нарушений функции почек при применении препарата Тейсуно в дозе 25 мг/м2 дозу 2 раза в сутки, так и у пациентов без нарушений функции почек при приёме препарата Тейсуно в дозе 30 мг/м2 дозу 2 раза в сутки, а также у пациентов с умеренно выраженной степенью нарушений функции почек, которые получают дозу препарата 20 мг/м.

После применения сниженной до 20 мг/м дозы препарата Тейсуно I раз в сутки у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек (КК <30 мл/мин), AUC0-inf ФУ после однократного и AUC0-ῖ ФУ после повторного применения препарата Тейсуно повышаются в 2 раза по сравнению со значениями в труппе пациентов с нормальной функцией почек, получающих препарат Тейсуно в дозе 30 мг/м2 2 раза в сутки. В связи с этим, суточная экспозиция ФУ должна бы ть сопоставима в обеих группах, поскольку ежедневная экспозиция у пациентов с тяжёлыми нарушениями ночек основана па применении препарата Тейсуно 1 раз в сутки, в то время как суточная экспозиция ФУ у пациентов с нормальной функцией почек основана на приёме препарата Тейсуно 2 раза в сутки. Следует отметить, что экспозиция ФУ может изменяться и может оказаться неожиданно выше у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек вследствие снижения функции почек у этих пациентов.

У пациентов с нарушениями функции печени

При однократном или многократном приёме препарата Тейсуно в дозе 30 мг/м 2 раза в сутки у пациентов с лёгкой, умеренной и тяжёлой степенью нарушений функции печени не наблюдалось существенных различий в концентрациях тегафура, гимерацила и отерацила в плазме крови но сравнению с пациентами, у которых нарушения функции печени отсутствуют.

У пациентов с тяжёлой степенью нарушений функции печени но сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, однократный приём препарата сопровождался статистически значимым снижением Cmax ФУ и гимерацила, однако при повторном применении препарата указанные различия на наблюдались.

У пациентов различных этнических групп

При сравнительном изучении фармакокинетики препарата Тсйсуно в монотерапии у пациентов из стран Азии (Китай, Малазия) и у европейцев (пациенты из США) показано, что у пациентов-азиатов из-за более низкой активности изофермента CYP2A6, AUC0-12 тегафура выше, а Т1/2 — более длительный по сравнению с нациеитами-европейцами. AUCo-12 гимерацила и урацила в обеих группах были сопоставимы, что может свидетельствовать о том, что ингибирующие эффекты в отношении ДПД печени в изучаемых группах пациентов близки. Экспозиция ФУ статистически не отличалась в обеих группах. AUC0-12 отерацила — в 2 раза ниже у пациентов-азиатов по сравнению с пациентами-европейцами, однако это различие было статистически недостоверно, вероятно, из-за высокой межиидивидуалыюй вариабельности.

У детей

Фармакокинетику препарата Тейсуно у детей не изучали.

На страницу препарата ТЕЙСУНО

Предыдущий пункт описания препарата ТЕЙСУНО

Следующий пункт описания препарата ТЕЙСУНО