СИГНИФОР - Фармакодинамика

Механизм действия

Пасиреотид — это новый аналог соматостатина для инъекционного применения, представляющий собой циклогексапептид. Как и природные пептидные гормоны соматостатин-14 и соматостатин-28 (которые подавляют секрецию гормона роста), а также другие аналоги соматостатина, пасиреотид оказывает фармакологическое действие, связываясь с рецепторами соматостатина.

Известно пять разных подтипов человеческого рецептора к соматостатину (SSTR): SSTR 1, SSTR 2, SSTR 3, SSTR 4 и SSTR 5. Аналоги соматостатина связываются с рецепторами соматостатина с разной аффинностью (Таблица 1).

Пасиреотид с высокой аффинностью связывается с четырьмя из пяти рецепторов соматостатина.

Таблица 1. Аффинность связывания соматостатина (SRIF-14), пасиреотида, октреотида и лантреотида с пятью разными подтипами человеческого рецептора SSTR (SSTR 1-5)

Рецепторы к соматостатину экспрессируются во многих тканях, в особенности в нейроэндокринных опухолях, которые секретируют избыток гормонов, в том числе и адренокортикотропный гормон (АКТГ) при болезни Иценко-Кушинга.

Благодаря способности прочно связываться с рецепторами соматостатина, пасиреотид может применяться для лечения заболеваний, которые характеризуются экспрессией данных рецепторов в тканях-мишенях.

Исследования in vitro показали, что клетки АКТГ-продуцирующей опухоли гипофиза, удалённой у пациентов с болезнью Иценко-Кушинга, экспрессируют большое количество SSTR 5, в то время как другие подтипы рецепторов либо не экспрессируются вообще, либо экспрессируются в меньшем количестве.

Пасиреотид связывается с рецепторами соматостатина АКТГ-продуцирующих аденом гипофиза, что приводит к ингибированию секреции АКТГ. Высокое сродство к четырем из пяти подтипов рецепторов соматостатина, в особенности к SSTR5, обусловливает возможность применения пасиреотида для эффективного лечения пациентов с болезнью Иценко-Кушинга.

В клинических исследованиях пасиреотид уже через 1 месяц показал быстрое снижение средней суточной концентрации кортизола в моче, и этот эффект сохранялся с течением времени.

Отмечалось снижение систолического и диастолического артериального давления, индекса массы тела (ИМТ) и концентрации общего холестерина. Кроме того, на фоне лечения отмечено уменьшение клинической симптоматики: гиперемии лица, количества подключичной жировой клетчатки и жировой клетчатки в области спины.

Метаболизм глюкозы

При применении пасериотида в дозе 0,6 мг и 0,9 мг 2 раза в сутки у здоровых добровольцев было отмечено развитие гипергликемии со значительным снижением секреции инсулина и инкретиновых гормонов (например, глюкагоноподобного пептида 1 типа [ГПП-1] и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида [ГИП]). Пасиреотид не влиял на чувствительность тканей к инсулину.

В другом исследовании у здоровых добровольцев влияние пасиреотида на концентрацию глюкозы в крови изучали, сравнивая группы участников исследования, получавших пасиреотид в монотерапии или в комбинации с гипогликемическим лекарственным препаратом (метформин, натеглинид, вилдаглиптин или лираглутид соответственно;

препараты инсулина не были включены в исследование) на протяжении 7 дней. Гипогликемические препараты из группы агонистов рецепторов ГПП-1 и ингибиторов дипептидилпептидазы-4 были наиболее эффективны для лечения гипергликемии, ассоциированной с применением пасиреотида.

Влияние на электрофизиологию сердца

Эффект пасиреотида на длину интервала QT оценивали в двух открытых, контролируемых перекрёстных исследованиях. Было показано, что пасиреотид влияет на интервал QTc, причём максимальное изменение средней длины этого интервала относительно исходного значения (после вычитания эффекта плацебо) наблюдалось через 2 ч после введения препарата.

На фоне применения пасиреотида наблюдалось снижение частоты сердечных сокращений;

в случае применения пасиреотида в дозе 0,6 мг 2 раза в сутки максимальная разница по сравнению с плацебо наблюдалась через 1 ч (-10,39 мин-1), а в случае применения пасиреотида в дозе 1,95 мг 2 раза в сутки — через 0,5 ч (-14,91 мин-1). Преходящих или продолжительных эпизодов пируэтной тахикардии отмечено не было.

Удлинение интервала QT при применении пасиреотида не связано с влиянием препарата на калиевые каналы миокарда, кодируемые геном hERG (human ether-a-go-go-related gene). Эффект пасиреотида на процесс восстановления миокарда оценивался при 24-часовом электрокардиографическом мониторинге с целью определения способности препарата увеличивать риск возникновения аритмии.

Отмечено существенное улучшение параметров восстановления сердца при применении пасиреотида на фоне существующего удлинения интервала QT, что указывает на то, что обусловленное применением пасиреотида удлинение интервала QT не ассоциировано с риском развития аритмии.

Количественный анализ морфологических параметров Т-зубца не выявил изменений, указывающих на нарушение пространственной однородности процесса реполяризации миокарда.

На страницу препарата СИГНИФОР

Предыдущий пункт описания препарата СИГНИФОР

Следующий пункт описания препарата СИГНИФОР