РИКСУБИС - Фармакокинетика

Ранее леченые пациенты в возрасте 12 лет и старше

В рамках комбинированного пилотного исследования 1/3 фазы было проведено рандомизированное, слепое, контролируемое перекрёстное фармакокинетическое исследование препарата Риксубис и препарата сравнения у пациентов с гемофилией В в возрасте ≥ 15 лет вне кровотечений. Пациенты получали оба препарата в виде однократных внутривенных инфузий. Среднее значение (± SD, стандартное отклонение) и медиана дозы препарата Риксубис в выборке для анализа согласно протоколу (n = 25) составили 74,69 ±2,37 и 74,25 МЕ/кг соответственно, диапазон 71,27-79,38 МЕ/кг. Фармакокинетические показатели были рассчитаны на основе измерения активности фактора IX в образцах крови, полученных за период 72 часа после каждой инфузии.

Оценка фармакокинетических показателей препарата Риксубис проводилась повторно в открытом исследовании без группы контроля у пациентов, которые участвовали в исходном ФК перекрёстном исследовании и получали профилактическую терапию препаратом Риксубис в течение 26 ± 1 недель (среднее ± SD) и у которых было как минимум 30 дней введения препарата Риксубис. Доза препарата Риксубис в повторном фармакокинетическом исследовании варьировала в пределах 64,48-79,18 МЕ/кг (n = 23).

Фармакокинетические показатели у пациентов, в отношении которых имелись сведения для включения в анализ (анализ согласно протоколу), представлены ниже в Таблице 1.

Таблица 1

Показатель	Риксубис Исходное перекрёстное исследование (N=25)	Риксубис Повторная оценка (N=23)
АUС_0-_{72 ч} (ME ч/дл)^а
Среднее ± SD	1067,81 ± 238,42	1156,15 ± 259,44
Медиана (диапазон)	1 108,35 (696,07-1571,16)	1170,26(753,85-1626,81)
Показатель восстановления, скорригированный по С_max (МЕ/дл: МЕ/кг)^b
Среднее ± SD	0,87 ± 0,22	0,95 ± 0,25
Медиана (диапазон)	0,88 (0,53-1,35)	0,93 (0,52-1,38)
Период полувыведения (ч)
Среднее ± SD	26,70 ± 9,55	25,36 ± 6,86
Медиана (диапазон)	24,58 (15,83-52,34)	24,59 (16,24-42,20)
Максимальная концентрация, С_max (МЕ/дл)
Среднее ± SD	66,22 ± 15,80	72,75 ± 19,73
Медиана (диапазон)	68,10(41,70-100,30)	72,40 (38,50-106,30)
Среднее время циркуляции (ч)
Среднее ± SD	30,82 ± 7,26	29,88 ± 4,16
Медиана (диапазон)	28,93 (22,25-47,78)	29,04 (21,32-37,52)
V_ss(дл/кг)^c
Среднее ± SD	2,02 ± 0,77	1,79 ± 0,45
Медиана (диапазон)	1,72 (1,10-3,94)	1,74(1,12-2,72)
Клиренс (дл/(кг ч))
Среднее ± SD	0,0644 ± 0,0133	0,0602 ± 0,0146
Медиана (диапазон)	0,0622 (0,0426-0,0912)	0,0576 (0,0413-0,0945)

а — Площадь под фармакокинетической кривой концентрация-время от момента введения до 72 часов после инфузии препарата;

b - Рассчитывается как (Сmax минус базовый уровень фактора IX) разделить на дозу; (МЕ/кг), где Сmax- максимальный уровень фактора после введения;

c - Объём распределения в равновесном состоянии.

Показатель восстановления через 30 минут после инфузии определялся у всех пациентов в комбинированном исследовании 1/3 фазы в 1-й день экспозиции и во время визитов на 5, 13 и 26-й неделе, а также во время окончания исследования, если это не совпадало с визитом на 26-й неделе. Данные демонстрируют, что показатель восстановления с течением времени не меняется (см. Таблицу 2 ниже):

Таблица 2

	1-й день экспозиции (N=73)	5-я неделя (N=71)	13-я неделя (N=68)	26-я неделя (N=55)	На момент завершения исследования^b (N=23)
Показатель восстановления через 30 мин после инфузии (МЕ/дл: МЕ/кг)^а
Среднее ± SD	0,79 ± 0,20	0,83 ±0,21	0,85 ± 0,25	0,89 ±0,12	0,87 ± 0,20
Медиана (диапазон)	0,78 (0,26-1,35)	0,79 (0,46-1,48)	0,83 (0,14-1,47)	0,88 (0,52-1,29)	0,89 (0,52-1,32)

а — Рассчитывается как (С30мин минус базовый уровень фактора IX), разделить на дозу в МЕ/кг), где С30мин — это измерение фактора IX через 30 мин после инфузии.

b - Если не совпадает с визитом на 26-й неделе.

Дети (ранее леченые пациенты в возрасте младше 12 лет)

У 23 пациентов была выполнена исходная оценка фармакокинетических показателей препарата Риксубис вне кровотечений в рамках комбинированного исследования у детей 2/3 фазы. Пациенты были рандомизированы на 2 группы, забор крови выполнялся в одной из двух последовательностей с целью снижения частоты забора крови. Среднее значение (± SD) и медиана дозы препарата Риксубис в выборке для полного анализа (n = 23) составили 75,50 ± 3,016 и 75,25 МЕ/кг соответственно, диапазон 70,0-83,6 МЕ/кг. Фармакокинетические показатели были рассчитаны на основе измерений активности фактора IX в образцах крови, полученных за период 72 часа после инфузии. Фармакокинетические показатели для всех пациентов (выборка для полного анализа) представлены ниже в Таблице 3:

Таблица 3

Показатель	< 6 лет (N=11)	От 6 до 12 лет (N=12)	Все (N = 23)
AUCinf (ME ч/дл)^а
Среднее ± SD	723,7 ± 119,00	886,0 ± 133,66	808,4 ± 149,14
Медиана (диапазон)	717,2 (488-947)	863,7 (730-1138)	802,9 (488-1138)
Период полувыведения (ч)
Среднее ± SD	27,67 ± 2,66	23,15 ± 1,58	25,31 ±3,13
Медиана (диапазон)	27,28 (24,0-32.2)	22,65 (21,8-27.4)	24,48 (21,8-32,2)
Среднее время циркуляции (ч)
Среднее ± SD	30,62 ± 3,27	25,31 ± 1,83	27,85 ± 3,73
Медиана (диапазон)	30,08 (26,2-36,2)	24,74 (23,7-30,3)	26,77 (23,7-36,2)
Vss (дл/кг)^b
Среднее ± SD	3,22 ±0,52	2,21 ±0,32	2,7 ± 0,67
Медиана (диапазон)	3,16(2,65-4,42)	2,185 (1,70-2,70)	2,69(1,70-4,42)
Клиренс (дл/(кг ч))
Среднее ± SD	0,1058 ±0,01650	0,0874 ±0,01213	0,0962 ±0,01689
Медиана (диапазон)	0,1050 (0,081-0,144)	0,0863 (0,069-0,108)	0,0935 (0,069-0,144)

a - Площадь под фармакокинетической кривой концентрация-время от момента введения до бесконечности;

b — Объём распределения в равновесном состоянии.

Показатель восстановления через 30 минут после инфузии определялся у всех пациентов в комбинированном исследовании 2/3 фазы при исходной оценке фармакокинетических показателей (1-й день экспозиции) и во время визитов на 5, 13 и 26-й неделе, а также во время окончания исследования, если это не совпадало с визитом на 26-й неделе. Данные демонстрируют, что показатель восстановления с течением времени не меняется у детей всех возрастных групп (см. Таблицу 4 ниже).

Показатель восстановления препарата Риксубис через 30 минут после инфузии в обеих детских возрастных группах представлен в Таблице 4:

Таблица 4

Показатель восстановления через 30 мин после инфузии	ФК (1-й день экспозиции) Все (N = 22)	5-я неделя Все (N = 23)	13-я неделя Все (N = 21)	26-я неделя Все (N = 21)
(МЕ/дл: МЕ/кг)^а
Среднее ± SD	0,67 ±0,16	0,68 ±0,12	0,71 ±0,13	0,72 ±0,15
Медиана (диапазон)	0,69 (0,31-1,00)	0,66 (0,48-0,92)	0,66 (0,51-1,00)	0,734 (0,51-1,01)

a- Рассчитывается как (С30мин минус базовый уровень фактора IX), разделить на дозу в МЕ/кг), где С30мин — это измерение фактора IX через 30 мин после инфузии. Показатель восстановления препарата Риксубис через 30 мин после инфузий у детей в возрасте < 6 лет представлен в Таблице 5:

Таблица 5

Показатель восстановления через 30 мин после инфузии	ФК (1-й день экспозиции) Все (N = 10)	5-я неделя Все (N = 11)	13-я неделя Все (N=10)	26-я неделя Все (N=10)
(МЕ/дл: МЕ/кг)^а
Среднее ± SD	0,59 ±0,13	0,63 ±0,10	0,68 ±0,12	0,65 ±0,13
Медиана диапазон)	0,59 (0,31-0,75)	0,6 (0,49-0,80)	0,66 (0,51-0,84)	0,61(0,51-0,84)

a - рассчитывается как (С30мин минус базовый уровень фактора IX), разделить на дозу в МЕ/кг), где С30мин — это измерение фактора IX через 30 мин после инфузии.

Показатель восстановления концентрации препарата Риксубис через 30 мин после инфузии у детей в возрасте 6 < 12 лет представлен в Таблице 6:

Таблица 6

Показатель восстановления через 30 мин после инфузии	ФК (1-й день экспозиции) Все (N=12)	5-я неделя Все (N = 12)	13-я неделя Все (N=11)	26-я неделя Все (N=11)
(МЕ/дл: МЕ/кг)^а
Среднее ± SD	0,73 ±0,16	0,73 ±0,13	0,73 ±0.14	0,8 ±0,14
Медиана (диапазон)	0,71 (0,51-1,00)	0,70 (0,48-0,92)	0,70 (0,5-1,00)	0,78 (0,56-1,01)

a - Рассчитывается как (С30мин минус базовый уровень фактора IX), разделить на дозу в МЕ/кг), где С30мин — это измерение фактора IX через 30 мин после инфузии.

Доклинические данные по безопасности

Препарат Риксубис не обладал тромбогенным потенциалом в дозе 750 МЕ/кг на модели стаза у кроликов (тест Весслера). Препарат Риксубис не вызывал какого-либо нежелательного клинического, респираторного или сердечно-сосудистого влияния в дозе до 450 МЕ/кг у яванских макак.

Исследований канцерогенности, влияния на фертильность и развитие плода не проводилось. Препарат Риксубис хорошо переносился в исследованиях токсичности однократных и многократных доз, проведенных на мышах, крысах и яванских макаках, в дозах до 7500 МЕ/кг (однократная доза) и 750 МЕ/кг (повторное применение).

На страницу препарата РИКСУБИС

Предыдущий пункт описания препарата РИКСУБИС

Фармакодинамика

Следующий пункт описания препарата РИКСУБИС

Показания к применению

Для постановки диагноза и назначения плана лечения следует записаться на очный прием к специалисту. Самолечение опасно для жизни.

Информация, содержащаяся на этом сайте, не должна использоваться пациентами для принятия самостоятельного решения о применении представленных лекарственных препаратов и не может служить заменой очной консультации врача.

Информация о препаратах, отпускаемых по рецепту, размещенная на сайте, предназначена только для специалистов.