РЕМОВАБ - инструкция по применению

Навигация по инструкции препарата

1. Регистрационный номер
2. Торговое наименование
3. Международное непатентованное наименование
4. Лекарственная форма
5. Состав
6. Описание
7. Фармакотерапевтическая группа
8. Код АТХ
9. Фармакодинамика
10. Фармакокинетика
11. Показания к применению
12. Противопоказания
13. С осторожностью
14. Способ применения и дозы
15. Побочное действие
16. Передозировка
17. Взаимодействие с другими лекарственными средствами
18. Особые указания
19. Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
20. Форма выпуска
21. Хранение
22. Срок годности
23. Условия отпуска из аптек
24. Производитель

Регистрационный номер

ЛП-001872

Торговое наименование

Ремоваб

Международное непатентованное наименование

Катумаксомаб

Лекарственная форма

концентрат для приготовления раствора для инфузий

Состав

1 мл препарата содержит:

действующее вещество: катумаксомаб 0,1 мг;

вспомогательные вещества: натрия цитрата дигидрат 24,4 мг, лимонной кислоты моногидрат до pH 5,6, полисорбат-80 0,216 мг, вода для инъекций до 1 мл.

Описание

Прозрачный бесцветный раствор.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое средство - антитела моноклональные

Код АТХ

L01XC09

Фармакодинамика

Катумаксомаб — гибридное моноклональное трифункциональное биспецифическое антитело против молекул адгезии клеток эпителия (ЕрСАМ) и CD3 антигена.

Экспрессия антигена ЕрСАМ выражена на поверхности большинства клеток злокачественной опухоли. CD3 экспрессия осуществляется преимущественно на зрелых Т-лимфоцитах, и является компонентом рецепторов Т-лимфоцитов. Третье место связывания — это Fc-фрагмент катумаксомаба, который взаимодействует с вспомогательными иммунными клетками, несущими на своей поверхности Fсγ- рецептор.

Благодаря связывающей способности катумаксомаба, клетки опухоли, Т-лимфоциты и вспомогательные иммунные клетки оказываются в непосредственной близости. Таким образом, индуцируется согласованная иммунная реакция, направленная против клеток опухоли, она включает такие механизмы, как активация Т-лимфоцитов, антителозависимая клеточная цитотоксичность (ADCC), комплемент-зависимая цитотоксичность (CDC) и фагоцитоз. В результате совместного действия указанных механизмов происходит гибель клеток опухоли.

Противоопухолевую активность катумаксомаба изучали в исследованиях in vitro и in vivo. Эффективность применения катумаксомаба подтверждена в исследовании in vitro в отношении клеток опухоли с низкой и высокой экспрессией антигена ЕрСАМ, независимо от типа опухоли. Активность катумаксомаба подтверждена in vivo на моделях с иммунологически индуцированным раком яичников у мышей, развитие опухоли прекращалось после лечения с интраперитонеальным введением катумаксомаба и человеческих мононуклеарных клеток.

Иммуногенность

Индукция человеческих анти-мышиных (крысиных и/или мышиных) антител (HAMAs/HARAs) свойственна мышиным моноклональным антителам. В проведенном исследовании установлено, что у 5,6 % больных (у 7 из 124) обнаружены антитела НАМА перед 4-ым введением препарата. Анти-мышиные антитела НАМА определяются у 94 % больных через 1 месяц после последнего введения катумаксомаба. Реакции повышенной чувствительности не наблюдались.

У больных, в крови которых были обнаружены антитела НАМА через 8 дней после введения катумаксомаба, в отличие от больных, у которых антитела не вырабатывались, отмечено положительное влияние выявления антител на эффективность лечения, что подтверждается показателями общей выживаемости, времени до первого проведения парацентеза и времени до следующего парацентеза.

Фармакокинетика

Среднее геометрическое значение максимальной концентрации (Сmах) катумаксомаба в плазме крови составляет 0,5 нг/мл (в диапазоне от 0 до 2,3), среднее геометрическое ф значение под кривой «концентрация–время» (AUC) — 1,7 сут*нг/мл (диапазон от ниже минимального значения уровня определения до 13,5). Среднее геометрическое значение периода полувыведения (T½) — около 2,5 сут (от 0,7 до 17 сут). Межиндивидуальная вариабельность фармакокинетических показателей у больных значительная.

Катумаксомаб определяется в асцитической жидкости и плазме крови. Концентрация препарата повышается пропорционально с увеличением дозы препарата и числа введений.

Концентрация препарата в плазме крови имеет тенденцию к снижению после достижения максимальной концентрации после введения каждой дозы препарата. Исследований по изучению фармакокинетики катумаксомаба у больных в особых группах не проводилось.

Показания к применению

Лечение карциноматозного асцита у больных с ЕрСАМ-положительными злокачественными опухолями при неэффективности или нецелесообразности стандартной терапии.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к катумаксомабу, белкам мышиного (крысиного и/или мышиного) происхождения, а также к другим компонентам препарата, тяжёлое общее состояние больного (индекс массы тела ≤17, индекс Карновского ≤60), беременность, лактация, острые инфекционные процессы, возраст до 18 лет.

С осторожностью

В связи с недостаточным клиническим опытом применения препарата Ремоваб у больных с тяжёлым нарушением функции печени и метастатическим поражением печени более 70 %, у больных с тромбозом центральной и воротной вены печени, при выраженной обструкции вен печени, при тяжёлом нарушении функции почек решение о применении препарата Ремоваб может быть принято после обязательного учета возможного риска для больного.

Способ применения и дозы

Интраперитонеально (внутрибрюшинно).

Лечение должно назначаться и контролироваться врачом-хирургом, имеющим опыт диагностики и лечения больных со злокачественными новообразованиями.

Необходимо адекватное наблюдение за состоянием пациента после введения препарата Ремоваб. В опорных исследованиях наблюдение за состоянием пациентов продолжалось в течение 24 часов после введения препарата. Перед введением препарата Ремоваб проводят премедикацию ненаркотическими анальгетическими и нестероидными противовоспалительными препаратами (см. раздел «Особые указания»).

Схема дозирования препарата Ремоваб

Препарат вводят в виде 4-х интраперитонеальных инфузий:

Период между введениям препарата рекомендуется не менее 2 полных календарных дней, когда инфузии не проводят. При возникновении выраженных побочных реакций интервал может быть увеличен. При этом общая продолжительность лечения не должна превышать 20 дней. Дозу препарата снижать не рекомендуется.

Особые группы

Больные с нарушениями функции печени

Применение препарата у больных с тяжелыми нарушениями функции печени и/или метастатическим поражением печени на 70 % и более, а также у больных с обструкцией или тромбозом воротной вены печени не изучали. Применение препарата Ремоваб при указанных заболеваниях возможно только после обязательного учета риска для больного.

Больные с нарушениями функции почек

Применение препарата у больных с тяжелыми нарушениями функции почек не изучали.

Применение препарата Ремоваб возможно только после обязательного учета риска для больного.

Больные пожилого возраста

У пожилых больных коррекцию дозы препарата Ремоваб не изучали. В опорных исследованиях более 30 % больных были старше 65 лет.

Инструкция по технике введения препарата

Препарат вводится только интраперитонеально в виде инфузии.

Любые другие способы введения препарата, в том числе болюсно, недопустимы!

Подготовка к проведению инфузии

Перед введением препарат разводят стерильным 0,9 % раствором натрия хлорида. Готовый к применению раствор препарата Ремоваб вводится интраперитонеально в течение 3 и более часов с постоянной скоростью через помповую систему.

Оборудование для введения препарата Ремоваб

Для введения препарата Ремоваб рекомендуется применение только следующего оборудования:

- полипропиленовые шприцы объёмом 50 мл;

- полиэтиленовые перфузионные тубы, имеющие внутренний диаметр 1 мм и длину 150 см;

- поликарбонатные клапаны для инфузий/Y-коннектеры;

- катетеры, изготовленные из полиуретана без покрытия или с силиконовым покрытием.

Дополнительно:

- стерильный 0,9 % раствор натрия хлорида для инъекций;

- перфузионная помповая система.

Разведение препарата

Препарат для введения готовится опытным медицинским работником с соблюдением необходимых требований к стерильности. Следует учесть, что наружная поверхность шприца нестерильна.

В зависимости от дозы препарата Ремоваб в шприц объёмом 50 мл набирают соответствующее количество 0,9 % раствора натрия хлорида (см. Таблицу 1).

Перемещая поршень, дополнительно создать около 3 мл воздушного буферного слоя в шприце, имеющем объём 50 мл.

Снять защитный колпачок с предварительно заполненного шприца, содержащего препарат Ремоваб.

В упаковке к шприцу прилагается канюля, для каждого шприца с препаратом используйте новую канюлю.

Трубку ввести в 50-мл шприц с 0,9 % раствором натрия хлорида таким образом, чтобы её конец оказался помещённым непосредственно в раствор.

Все содержимое шприца (концентрат препарата Ремоваб и воздушный буфер) ввести непосредственно в 0,9 % раствор натрия хлорида.

Поршень шприца не должен перемещаться в обратном направлении, чтобы полностью ввести весь объём препарата и исключить загрязнение.

Шприц объёмом 50 мл закрыть крышечкой и осторожно перемешать. Пузырьки воздуха удалить.

К шприцу объёмом 50 мл, который используется для внутрибрюшинного введения препарата, прикрепить наклейку, которая зафиксирована на внутренней поверхности картонной пачки и содержит надпись "Готовый раствор препарата Ремоваб. Только для внутрибрюшинного введения". Наклейка используется в качестве предупредительной меры, которая необходима для того, чтобы дополнительно обратить внимание на то, что препарат Ремоваб вводится внутрибрюшинно.

Шприц присоединить к инфузионной помповой системе.

Таблица 1. Подготовка препарата Ремоваб для внутрибрюшинного введения

Процедура осуществляется опытным врачом. Катетер для интраперитонеального введения вводится под контролем УЗИ. Катетер применяют для дренирования брюшной полости, выведения асцитической жидкости, а также для введения разведенного концентрата препарата Ремоваб и 0,9 % раствора натрия хлорида. Катетер устанавливается в брюшной полости на весь период лечения. Удаляют катетер на следующий день после проведения последней инфузии препарата.

Перед каждым введением препарата асцитическая жидкость удаляется через катетер до тех пор, пока не прекратится её спонтанное выделение или не исчезнут симптомы (например, одышка, тошнота, боль в животе или вздутие живота). Также предварительно через катетер вводится 500 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для обеспечения равномерного распределения антител в брюшной полости. Ремоваб вводится интраперитонеально в течение 3 и более часов с постоянной скоростью с помощью инфузионной помповой системы:

Шприц объёмом 50 мл, содержащий раствор для инфузии с препаратом Ремоваб, устанавливается в помпу.

Подсоединенная к помпе перфузионная трубка предварительно заполняется раствором с препаратом Ремоваб. Рекомендуется применение перфузионной трубки с внутренним диаметром 1 мм и длиной 150 см.

Перфузионная трубка соединяется с Y-коннектером.

Параллельно с введением препарата Ремоваб вводится 250 мл 0,9 % раствора натрия хлорида через иифузионный клапан/Y-коннектера и перфузионный проводник катетера.

Скорость помпы регулируется в зависимости от объёма препарата, необходимого для введения в течение предусмотренного времени инфузии.

Когда содержимое шприца объёмом 50 мл, содержащего препарат Ремоваб, заканчивается, его заменяют шприцом объёмом 50 мл, содержащим 20 мл 0,9 % раствора натрия хлорида, его содержимое вводят в течение оставшегося предусмотренного времени инфузии для того, чтобы промыть неиспользованный объём раствора препарата в перфузионном проводнике (около 2 мл) при неизменных условиях. Оставшееся количество раствора натрия хлорида можно вылить.

Катетер оставляют закрытым до следующего введения препарата.

Через день после введения последней дозы препарата проводят окончательное дренирование брюшной полости до прекращения спонтанного выделения асцитической жидкости, после чего катетер удаляют.

Побочное действие

Характеристика профиля безопасности Для профиля безопасности препарата Ремоваб в целом характерны симптомы, обусловленные выбросом цитокинов, а также связанные с нарушениями со стороны желудочно-кишечного тракта.

Реакции, обусловленные выбросом цитокинов, такие как повышение температуры тела, озноб, тошнота и рвота, встречаются очень часто с интенсивностью 1-2 степени (согласно версии 3 Общей терминологии критериев побочных эффектов Национального института злокачественных новообразований (СТСАЕ), США). Возникающие симптомы связаны с механизмом действия катумаксомаба и в целом носят полностью обратимый характер.

Синдром системного воспалительного ответа, включающий тахикардию, повышение температуры тела и/или одышку, и имеющий интенсивность, представляющую угрозу для жизни больного, наблюдается реже, возникает в течение 24 часов после введения препарата Ремоваб и прекращается при проведении симптоматической терапии. Реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, такие как боль в животе, тошнота, рвота и диарея встречаются часто, в большинстве случаев имеют интенсивность 1 или 2 степени, однако могут быть и более тяжелыми, и прекращаются в ответ на адекватную симптоматическую терапию.

Профиль безопасности катумаксомаба при его введении в течение 3 и 6 часов в целом оказался сопоставим по характеру, частоте и тяжести побочных реакций. При трёхчасовом введении препарата наиболее часто наблюдались озноб и снижение артериального давления (АД) (1/2 степени), диарея (различной интенсивности) и повышенная утомляемость (1/2 степени).

Побочные реакции сгруппированы по частоте возникновения: очень часто (≥ 1/10);

часто (≥ 1/100, < 1/10);

нечасто (≥ 1/1000, <1/100);

редко (≥ 1/10 000, <1/1000);

очень редко (<1/10 000), включая отдельные сообщения. Отдельно (*) отмечены побочные реакции, относящиеся к серьёзным. Инфекционные и паразитарные заболевания: часто — инфекции, инфекции мочевыводящих путей;

нечасто — воспалительные поражения кожи (индуративная эритема)*, инфекции, связанные с применением катетера*.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: часто — анемия, лимфопения, лейкоцитоз, нейтрофильный лейкоцитоз, тромбоцитоз;

нечасто — тромбоцитопения*.

Со стороны иммунной системы: часто — реакции, обусловленные выбросом цитокинов*, реакции гиперчувствительности.

Со стороны обмена веществ и питания: часто — снижение аппетита* / анорексия, дегидратация*, гипокалиемия, гипонатриемия, гипокальциемия, гипопротеинемия, гипергликемия, гипоальбуминемия.

Нарушения психики: часто — бессонница, тревожность.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение;

нечасто — судороги*;

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто — вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — тахикардия*, включая синусовую тахикардию, снижение АД*, повышение АД*, «приливы», покраснение кожи лица.

Со стороны дыхательной системы: часто — одышка*, плевральный выпот*, гипоксия*, кашель;

нечасто — эмболия легких*.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — боль в животе*, тошнота*, рвота*, диарея*; часто — запор*, вздутие живота, диспепсия, метеоризм, непроходимость тощей и подвздошной кишки*, язвенное поражение слизистой оболочки желудка, рефлюкс-эзофагит;

нечасто — желудочно-кишечное кровотечение*, кишечная непроходимость*;

Со стороны гепатобилиарной системы: часто — холангит, гипербилирубинемия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — кожная сыпь, эритема, зуд кожи, гипергидроз, аллергический дерматит*; нечасто — кожные реакции*.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — боль в спине, миалгия, артралгия.

Со стороны мочевыделительной системы: часто — протеинурия, гематурия, лейкоцитурия;

нечасто — острая почечная недостаточность*.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — повышение температуры*, утомляемость*, озноб*, боль;

часто — синдром системного воспалительного ответа*, астения, отеки, в том числе периферические, боль в грудной клетке, гриппоподобный синдром, ощущение недомогания, покраснение в месте введения катетера;

нечасто — экстравазация*, воспаление в месте введения*, ухудшение общего состояния*.

*серьёзные побочные реакции

Описание отдельных побочных реакций

Критерии оценки тяжести побочных реакций по классификации СТСАЕ Национального института злокачественных новообразований, США (версия 3): 1 степени — лёгкая, 2 степени — умеренная; 3 степени — тяжёлая, 4 степени — жизнеугрожающая.

Симптомы тяжёлой степени, обусловленные выбросом цитокинов

У 4,4 % больных повышение температуры тела достигало 3 степени, такая же степень тяжести отмечена при синдроме выброса цитокинов (1,2 %), и таких симптомах как озноб (1,0 %), тошнота (3,7%), рвота (5,6 %), одышка (1,4%) и снижение и повышение АД (1,9 % / 1,2%). У одного пациента (0,2 %) была отмечена одышка, а у 3 пациентов (0,6 %) — снижение АД 4 степени тяжести. Применение симптоматической терапии снижает выраженность болевого и лихорадочного синдрома (см. «Особые указания»).

Синдром системного воспалительного ответа

У 4,6 % больных наблюдается синдром системного воспалительного ответа в течение 24 часов после введения препарата Ремоваб. У 3 больных (0,6 %) была отмечена 4 степени тяжести. Симптоматическая терапия уменьшает выраженность клинических проявлений синдрома.

Боль в животе

У 48,4 % больных возникает боль в животе, у 9,9 % её интенсивность достигает 3 степени тяжести, симптоматическая терапия может уменьшить выраженность болевого синдрома.

Передозировка

О случаях передозировки не сообщалось. При непреднамеренном превышении рекомендуемых доз препарата отмечено усиление выраженности побочных реакций (до 3 степени тяжести).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Исследований по изучению взаимодействия препарата не проводилось.

Особые указания

Препарат Ремоваб нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами и запрещается вводить болюсно или любым другим способом, кроме описанного выше метода интраперитонеальной (внутрибрюшинной) инфузии.

Женщины детородного возраста должны применять эффективные и надёжные методы контрацепции в период лечения препаратом Ремоваб.

Симптомы, обусловленные выбросом цитокинов

В связи с тем, что при связывании катумаксомаба с клетками иммунной системы и клетками опухоли, начинается высвобождение медиаторов воспаления и цитокинов, обладающих цитотоксической активностью, у пациентов возникают такие клинические симптомы, как повышение температуры тела, тошнота, рвота, озноб. Часто возникает одышка, снижается или повышается АД. С целью профилактики выраженного болевого синдрома и значительного повышения температуры тела у больных перед инфузионным введением препарата Ремоваб рекомендуется ввести 1000 мг парацетамола внутривенно. Несмотря на проведение премедикации, возможно возникновение перечисленных выше симптомов 3 степени тяжести. В таких случаях для усиления премедикации следует применять и другие лекарственные препараты. Системный воспалительный ответ на цитотоксическую активность катумаксомаба отмечается часто, он развивается в течение 24 часов после введения препарата Ремоваб и проявляется повышением температуры тела, ощущением сердцебиения, повышением ЧДД, в формуле крови отмечается лейкоцитоз. Применение ненаркотических анальгезирующих и нестероидных противовоспалительных препаратов может снизить риск возникновения и выраженность синдрома.

Абдоминальные боли

Возникновение абдоминальных болей наблюдается часто, носит кратковременный характер и вероятно, обусловлено, в первую очередь, способом применения препарата — введение в виде внутрибрюшинной инфузии.

Общее состояние больных и индекс массы тела

До начала лечения препаратом Ремоваб следует оценить общее состояние больного, после дренирования брюшной полости и выведения асцитической жидкости, определить индекс массы тела (>17) и индекс Карновского (> 60).

Острые инфекционные заболевания

При наличии факторов, оказывающих влияние на иммунную систему, например, при острых инфекционных заболеваниях, применение Ремоваба не рекомендуется. Дренирование брюшной полости для выведения асцитической жидкости Проведение дренирования брюшной полости и выведение асцитической жидкости является необходимым условием для лечения препаратом Ремоваб и обеспечивает стабильную системную гемодинамику и функцию почек. Дренирование проводят до момента прекращения спонтанного выделения асцитической жидкости или устранения симптомов, возможно дополнительное введение солевых и коллоидных растворов.

Больные с нарушениями гемодинамики, отеками или гипопротеинемией

Перед каждым введением препарата Ремоваб необходим контроль объёма циркулирующей крови (ОЦК), концентрации белка в плазме крови, артериального давления (АД), частоты сердечных сокращений (ЧСС) и функции почек.

Такие состояния, как гиповолемия, гипопротеинемия, артериальная гипотензия, нарушения периферической циркуляции и проявления острой почечной недостаточности, должны быть компенсированы до начала введения препарата Ремоваб.

Больные с нарушениями функции печени

Применение препарата у больных с тяжелыми нарушениями функции печени и/или метастатическим поражением печени на 70 % и более, а также у больных с обструкцией или тромбозом воротной вены печени не изучали. Применение препарата Ремоваб при указанных заболеваниях возможно только после обязательного учета риска для больного.

Больные с нарушениями функции почек

Применение препарата у больных с тяжелыми нарушениями функции почек не изучали. Применение препарата Ремоваб возможно только после обязательного учета риска для больного. Оборудование для введения препарата Ремоваб

Для введения препарата Ремоваб рекомендуется применение только следующего оборудования:

- полипропиленовые шприцы объёмом 50 мл;

- полиэтиленовые перфузионные трубки, имеющие внутренний диаметр 1 мм и длину 150 см;

- поликарбонатные клапаны для инфузий/ Y-коннекторы;

- катетеры, изготовленные из полиуретана без покрытия или с силиконовым покрытием.

Шприц хранить в потребительской упаковке для защиты от воздействия света.

Хранение готового к применению раствора препарата Ремоваб

Готовый к применению раствор физически и химически стабилен в течение 48 часов при температуре от 2 до 8 °C и в течение 24 часов при температуре не выше 25 °C. Согласно требованиям к микробиологической стерильности, препарат следует применять сразу после его разведения. Если введение препарата откладывается, сроки его применения и соответствие условий хранения являются ответственностью потребителя, однако не должны превышать 24 часа при температуре от 2 до 8 °C, учитывая, что разведение препарата проводилось с соблюдением необходимых условий стерильности.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

В период лечения препаратом Ремоваб возможно появление ряда симптомов, связанных с инфузионным введением препарата, что может оказывать неблагоприятное влияние на способность к управлению автомобилем и сложными механизмами, поэтому до прекращения симптомов пациентам следует воздержаться от выполнения видов деятельности, требующих концентрации внимания и высокой скорости психомоторных реакций.

Форма выпуска

Концентрат для приготовления раствора для внутрибрюшинного введения 10 мкг/100 мкл, 50 мкг/500 мкл.

По 100 мкл или 500 мкл препарата в предварительно заполненном шприце из боросиликатного стекла типа I вместимостью 1 мл, снабжённом шток-поршнем из полипропилена с ограничителем хода поршня из бромбутилкаучука и резиновым колпачком серого цвета, который является компонентом укупорочной системы, состоящей из разъема типа "Luer-lock" и белого колпачка из полипропилена с контролем первого вскрытия.

По 1 предварительно заполненному шприцу в блистерную упаковку из ПВХ/бумага. По 1 канюле в блистерную упаковку из ПВХ/бумага.

По 1 блистерной упаковке со шприцем, 1 блистерной упаковке с канюлей вместе с инструкцией по применению и вклеенным набором наклеек (стикеров) в пачке картонной с контролем первого вскрытия.

Хранение

В защищённом от света месте при температуре от 2 до 8 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

Отпускают по рецепту.

Производитель

Vetter Pharma-Fertigung, GmbH & Co. KG,

Германия

Ссылки на отдельные разделы инструкции препарата РЕМОВАБ