РЕКСАЛТИ - Фармакологические свойства

Механизм действия

Брекспипразол — атипичный антипсихотический препарат. Считается, что фармакологические эффекты брекспипразола обусловлены его модулирующим действием на серотониновые и дофаминовые рецепторы, сочетающим частичный агонизм к серотонинергическим 5-HTA1 дофаминергическим D2 рецепторам, частичный антагонизм к серотонинергическим 5-HT2A рецепторам и высокую аффинность ко всем этим рецепторам (Ki: 0,1–0,5 нМ). Брекспипразол также является антагонистом норадренергических α1B/α2C рецепторов в сочетании со степенью аффинности в том же субнаномолярном диапазоне (Ki: 0,2–0,6 нМ).

Фармакодинамика

Влияние генетических особенностей на фармакодинамические эффекты брекспипразола не изучалось.

Влияние на QT интервал

Влияние брекспипразола на QT интервал изучали у пациентов с шизофренией или шизоаффективным расстройством. При объединённом анализе данных исследований брекспипразол в терапевтических дозах или в дозах, превышающих терапевтическую (4 мг/день, n = 62 или 12 мг/день, n = 53) не удлинял QTc интервал до клинически значимых значений. Корреляции между концентрацией брекспипразола и удлинением QTc интервала не наблюдалось.

Результаты анализа в подгруппах с тщательным исследованием влияния брекспипразола на QTc интервал предполагают, что удлинение QTc интервала было более выраженным у женщин, чем у мужчин. В группе брекспипразола в дозе 4 мг/сутки максимальное среднее изменение QTcI, скорректированного относительно плацебо, по сравнению с исходными показателями составило 5,2 мсек (доверительные интервал ДИ 90 %: 1,5; 8,9) у мужчин (n = 48) и 15,0 мсек (ДИ 90 %: 7,7; 22,3) у женщин (n = 14) через 6 часов после приёма препарата. В группе брекспипразола в дозе 12 мг/сутки максимальное среднее изменение QTcI, скорректированного относительно плацебо, по сравнению с исходными показателями составило 2,9 мсек (ДИ 90 %: -1,2; 6,9) у мужчин (n = 40) через 12 часов после приёма препарата и 10,4 мсек (ДИ 90 %: 2,7; 18,2) у женщин (n = 13) через 24 часа после приёма препарата. Меньшее количество женщин по сравнению с количеством мужчин, включённых в исследование, не позволило сделать определённые выводы.

Дополнительные данные о клинических исследованиях

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность и безопасность брекспипразола у взрослых пациентов с шизофренией изучали в двух международных и одном локальном (Япония) рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых с применением фиксированной дозы клинических исследованиях (исследования 1,2, 3) продолжительностью 6 недель, в одном международном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании с препаратом сравнения (кветиапин) и применением брекспипразола в гибкой дозе (исследование 4) продолжительностью 6 недель и в одном международном плацебо-контролируемом клиническом исследовании с применением поддерживающей дозы брекспипразола продолжительностью 52 недели (исследование 5).

В исследования было включено 2690 пациентов в возрасте от 18 до 65 лет.

В исследованиях 1, 2, 3 дозу брекспипразола титровали, как описано в разделе «Способ применения и дозы», начиная лечение с дозы 1 мг в сутки в течение 4 дней, увеличивая до 2 мг в сутки с 5 по 7 день. На 8-й день дозу увеличивали до 4 мг в некоторых группах пациентов.

Краткосрочные исследования

В трёх краткосрочных исследованиях (1, 2, 3) с применением препарата в фиксированных дозах пациенты рандомизировано получали брекспипразол в дозе 2 мг в сутки, 4 мг в сутки или плацебо.

В исследовании 4 изучали эффективность, безопасность и переносимость брекспипразола в гибкой дозе от 2 до 4 мг в сутки и кветиапина с пролонгированным высвобождением в дозе от 400 до 800 мг для оценки чувствительности исследования. В краткосрочных исследованиях за первичный конечный показатель эффективности было принято среднее изменение суммарной оценки по шкале позитивных и негативных синдромов (PANSS) от исходного показателя к 6 неделе. В клинических исследованиях 1, 2 и 4 вторичным конечным показателем была оценка по шкале общей оценки тяжести шизофрении (GGI-S), 7-балльная оценка клиницистом тяжести заболевания. Оценка по CGI-S также использовалась в исследованиях 3 и 5 как вторичный конечный показатель.

Эффективность брекспипразола оценивали по многим заранее определённым вторичным конечным показателям, таким как оценка по шкале позитивных и негативных синдромов PANSS, по подшкале возбуждения PEC (PANSS), по шкале факторов Мардера PANSS (позитивный, негативный, дезорганизованное мышление, неконтролируемая враждебность/возбуждение и тревога/депрессия), а также анализ ответа на лечение (улучшение на 30 % суммарной оценки по шкале PANSS по сравнению с исходной оценкой) или показатель по шкале общей клинической оценки улучшения CGI-1 («1» — очень значительное улучшение, «2» — значительное улучшение).

Эффективность брекспипразола была продемонстрирована в клиническом исследовании 1 для дозы 2 мг и 4 мг в сутки, повторно показана в исследовании 2 только для дозы 4 мг в сутки и в исследовании 3 только для дозы 2 мг в сутки.

В клиническом исследовании 4 с гибким подбором дозы у пациентов в группе брекспипразола на 6 неделе наблюдалось более выраженное улучшение по показателю суммарной оценки по шкале PANSS, чем у пациентов в группе плацебо, хотя разница на 6 неделе ещё не достигала статистической значимости при первичном анализе эффективности (p = 0,0560). В этом исследовании активный препарат сравнения кветиапин с пролонгированным высвобождением использовался только для анализа чувствительности независимо от плацебо.

SD среднеквадратическое отклонение;

SE стандартная ошибка среднего;

* статистически значимое улучшение в группе лечения по сравнению с плацебо;

a разница (брекспипразол минус плацебо) в изменении среднего, рассчитанного по методу наименьших квадратов, от значения в начале лечения на 6 неделе;

b среднее, рассчитанное по методу наименьших квадратов, 95 % ДИ и значение р для отдельных исследований были получены с помощью смешанной модели повторных измерений (MMRM): в качестве ковариат были использованы фиксированный эффект исследовательского центра, вид лечения, визит и взаимодействие с эффектом фактора лечения в зависимости от визита с показателем на исходном уровне, взаимодействие показателя на исходном уровне в зависимости от визита. Использовали неструктурированную дисперсионно-ковариационную матрицу.

В клиническом исследовании 1 статистически значимое улучшение по шкале CGI-S,. ключевому показателю вторичной эффективности, было продемонстрировано для брекспипразола в дозе 2 и 4 мг в сутки по сравнению с плацебо на 6 неделе лечения.

Учитывая иерархическую структуру проведения анализа, более выраженное улучшение показателя по шкале CGI-S, продемонстрированное для брекспипразола в дозе 2 и 4 мг в сутки, может считаться доказательным только для исследований 2, 3 и 4 (см. Таблицу 2).

SD среднеквадратическое отклонение;

SE стандартная ошибка среднего;

* статистически значимое улучшение в группе лечения по сравнению с плацебо;

a разница (брекспипразол минус плацебо) в изменении среднего значения, рассчитанного по методу наименьших квадратов, от значения в начале лечения на 6 неделе;

b средняя доза 3,5 мг в сутки.

Исследование эффективности при поддерживающем лечении

В долгосрочном клиническом исследовании 5 оценивалась эффективность поддерживающего лечения брекспипразолом по времени до наступления рецидива шизофрении. Пациенты с шизофренией, которые ответили на терапию брекспипразолом в дозе 1–4 мг в сутки, получали постоянную дозу препарата в период от 12 до 36 недель, а затем были рандомизированы двойным слепым методом для продолжения лечения брекспипразолом в постоянной дозе (n = 96) или для получения плацебо (n = 104) в течение 52 недель или до наступления рецидива.

Первичный анализ времени до наступления рецидива показал, что у пациентов в группе брекспипразола наблюдался более длительный период до наступления рецидива по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (p < 0,0001). На 52 неделе брекспипразол (13,5 %) снижал риск угрозы рецидива на 71 % по сравнению с плацебо (38,5 %). В период стабилизации брекспипразол улучшил клинические симптомы заболевания (согласно PANSS, CG1-S, CGI-I) и функциональные показатели (согласно шкале общей оценки функционирования GAF). При анализе применялся метод LOCF (метод переноса данных последнего наблюдения вперёд) и ковариационный анализ ANCOVA. У пациентов, получавших брекспипразол, улучшение сохранялось в течение 52 недель поддерживающей терапии в двойном слепом режиме, в то время как у пациентов, рандомизированных в группу плацебо, наблюдалось ухудшение показателей по шкалам PANSS, CGI-S, CGI-I, GAF (ANCOVA LOCF). Брекспипразол позволял контролировать симптомы заболевания и функциональные показатели в отличие от плацебо.

На страницу препарата РЕКСАЛТИ

Предыдущий пункт описания препарата РЕКСАЛТИ

Следующий пункт описания препарата РЕКСАЛТИ