РЕКСАЛТИ - Фармакокинетика

Всасывание

Брекспипразол хорошо всасывается при приёме внутрь. Максимальная концентрация брекспипразола в плазме (Cmax) достигается быстро, в пределах 4 часов после приёма однократной дозы препарата. Абсолютная биодоступность брекспипразола в лекарственной форме таблетки составляет 95,1 %. Равновесная концентрация достигается в течение периода от 10 до 12 дней приёма препарата внутрь. Приём брекспипразола в форме таблеток в дозе 4 мг вместе с пищей со стандартным высоким содержанием жиров не оказывал значительного влияния на Cmax или на площадь под фармакокинетической кривой (AUC) брекспипразола. Показатели системной экспозиции брекспипразола (Cmax и AUC) при приёме однократной и повторных доз в режиме один раз в сутки повышались пропорционально принятой дозе. Результаты исследований in vivo не указывают на то, что брекспипразол является субстратом или ингибитором эффлюксных переносчиков, таких как MDRI P-gp (Р-гликопротеин, кодируемый геном MDR1 (множественной резистентности к лекарственным препаратам)) и BCRP (белок резистентности рака молочной железы).

Распределение

Объём распределения брекспипразола после внутривенного введения высокий (1,56 ± 0,418 л/кг), что указывает на его внесосудистое распределение. Брекспипразол обладает высокой способностью связываться с белками плазмы (более, чем 99 %), с сывороточным альбумином и α1-кислым гликопротеином, причём наличие почечной или печёночной недостаточности не влияет на его связывание с белками плазмы. По данным in vitro исследований приём варфарина, диазепама и дигитоксина также не влияет на способность брекспипразола связываться с белками плазмы.

Метаболизм

На основании данных исследований in vitro с использованием рекомбинантных изоферментов системы цитохрома человека P450 (CYP), было показано, что брекспипразол метаболизируется преимущественно с помощью изоферментов CYP3A4 и CYP2D6 с образованием окислительных метаболитов.

Согласно данным исследований in vitro ингибирующее влияние брекспипразола на ферменты CYP450 минимальное или отсутствует.

In vivo брекспипразол метаболизируется главным образом с помощью изоферментов CYP3A4 и CYP2D6 с образованием окислительных метаболитов, из которых только один метаболит — DM-3411 — содержится в плазме с концентрацией более 10 %.

Экспозиция DM-3411 в равновесном состоянии составляет 23,1–47,7 % от экспозиции брекспипразола (площади под фармакокинетической кривой, AUC) в плазме крови.

Следует отметить, что в доклинических исследованиях in vivo было показано, что при наличии клинически значимой концентрации брекспипразола в плазме концентрация DM-3411 в головном мозге была ниже предела обнаружения. Таким образом, DM-3411 не влияет на терапевтический потенциал брекспипразола.

Выведение

После приёма внутрь однократной дозы [14C]-меченого брекспипразола около 24,6 % и 46 % меченого радиоизотопами вещества выводилось через почки и кишечник, соответственно. Менее 1 % брекспипразола выводится в неизменённом виде через почки и примерно 14 % брекспипразола — в неизменённом виде через кишечник. Кажущийся общий клиренс брекспипразола в таблетках после приёма внутрь один раз в день составляет 19,8 (±11,4) мл/ч/кг. После введения нескольких доз в режиме один раз в день конечный период полувыведения брекспипразола и его основного метаболита DM-3411 составляет 91,4 час и 85,7 час, соответственно.

Линейность/нелинейность

Фармакокинетика брекспипразола пропорциональна дозе и не изменяется во времени после приёма однократной дозы (0,2 мг — 8 мг) и повторных доз (0,5 мг — 4 мг) при применении один раз в день.

Особые группы пациентов

Возраст

После приёма однократной дозы 2 мг у субъектов пожилого возраста (старше 65 лет) показатели системной экспозиции брекспипразола (Cmax и AUC) практически не отличались от таковых у взрослых субъектов 18–45 лет (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

Пол

Популяционные фармакокинетические исследования показали, что пол является статистически значимой ковариатой. Экспозиция (площадь под фармакокинетической кривой, AUC) брекспипразола у женщин была на 25 % выше, чем у мужчин (см. раздел «Побочное действие»).

Раса

Хотя специальных фармакокинетических исследований не проводилось, популяционный фармакокинетический анализ не выявил клинически значимых связанных с расой различий в фармакокинетике брекспипразола.

Пациенты с медленным метаболизмом, связанным с активностью изофермента CYP2D6

По данным популяционных фармакокинетических исследований у пациентов с медленным метаболизмом, связанным с активностью изофермента CYP2D6, экспозиция брекспипразола на 47 % выше, чем у пациентов с экстенсивным метаболизмом (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Курение

По данным исследований in vitro с использованием ферментов печени человека брекспипразол не является субстратом изофермента CYP1A2. Таким образом, курение не должно влиять на фармакокинетику брекспипразола.

Почечная недостаточность

При приёме внутрь брекспипразола в однократной дозе 3 мг у пациентов (n = 10) с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина CLcr < 30 мл/мин) AUC брекспипразола повышалась на 68 % по сравнению со здоровыми сопоставимыми субъектами, тогда как Cmax не изменялась. У пациентов с почечной недостаточностью от умеренной до тяжёлой степени (клиренс креатинина CLcr < 60 мл/мин) максимальная доза брекспипразола должна быть снижена до 3 мг один раз в день (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Печёночная недостаточность

При приёме брекспипразола внутрь в однократной дозе 2 мг у пациентов (n = 22) с различной степенью печёночной недостаточности (класс A, B, C по Чайлд-Пью) AUC брекспипразола повышалась на 24 % при лёгкой печёночной недостаточности, на 60 % при умеренной печёночной недостаточности и не изменялась при тяжёлой печёночной недостаточности по сравнению со здоровыми сопоставимыми субъектами. У пациентов с печёночной недостаточностью умеренной и тяжёлой степени (класс B, C по Чайлд-Пью) максимальная доза брекспипразола должна быть снижена до 3 мг один раз в день (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дети

Эффективность и безопасность брекспипразола у детей и подростков до 18 лет не установлены.

На страницу препарата РЕКСАЛТИ

Предыдущий пункт описания препарата РЕКСАЛТИ

Следующий пункт описания препарата РЕКСАЛТИ