РЕАГИЛА - Фармакокинетика

Карипразин имеет два фармакологически активных метаболита, дезметилкарипразин (DCAR) и дидезметилкарипразин (DDCAR), обладающих сходной с карипразином активностью. Общая экспозиция (сумма карипразина и метаболитов DCAR и DDCAR) достигает 50 % от экспозиции в равновесном состоянии приблизительно через 1 неделю ежедневного применения, а 90 % от экспозиции в равновесном состоянии достигаются через 3 недели.

В равновесном состоянии экспозиция дидезметилкарипразина приблизительно в 2-3 раза превышает экспозицию карипразина, а экспозиция дезметилкарипразина составляет приблизительно 30 % экспозиции карипразина.

Всасывание

Абсолютная биодоступность карипразина неизвестна. При приёме внутрь карипразин хорошо всасывается. При многократном приёме препарата максимальная концентрация (Сmах) в плазме крови карипразина и основных активных метаболитов наблюдается приблизительно через 3-8 часов.

Однократный прием карипразина в дозе 1,5 мг вместе с жирной пищей (900-1000 калорий) не оказывал значимого влияния на значения Сmах или AUC (площадь под кривой «концентрация–время») карипразина (AUC0-∞) увеличивалась на 12 %, Сmах снижалась на <5 % после приёма пищи по сравнению с приёмом натощак). Влияние пищи на экспозицию DCAR и DDCAR также было минимальным.

Карипразин может применяться вне зависимости от приёма пищи.

Распределение

На основании популяционного фармакокинетического анализа кажущийся объём распределения (V/F) карипразина составил 916 л, DCAR — 475 л, DDCAR — 1568 л, что указывает на широкое распределение карипразина и его основных активных метаболитов. Карипразин (CAR) и его основные активные метаболиты в высокой степени связываются с белками плазмы крови (96-97 % для CAR, 94-97% для DCAR, 92-97 % DDCAR).

Метаболизм

Метаболизм карипразина осуществляется путём деметилирования (DCAR и DDCAR), гидроксилирования (гидроксикарипразин, HCAR) и сочетания деметилирования и гидроксилирования (гидроксидезметилкарипразин, HDCAR, и гидроксидидезметилкарипразин, HDDCAR). Метаболиты HCAR, HDCAR и HDDCAR впоследствии трансформируются в соответствующие конъюгаты с сульфатом и глюкуронидом. Ещё один метаболит, дездихлорофенилпиперазинкарипразиновая кислота (DDCPPCAR), образуется путём деалкилирования и последующего окисления карипразина.

Карипразин метаболизируется изоферментом CYP3A4 и, в меньшей степени, CYP2D6 до метаболитов DCAR и HCAR. DCAR далее трансформируется с помощью изофермента CYP3A4 и, в меньшей степени, CYP2D6 в DDCAR и HDCAR. DDCAR в дальнейшем метаболизируется изоферментом CYP3A4 до HDDCAR.

Карипразин и его основные активные метаболиты не являются субстратами Р-гликопротеина (P-gp), транспортных полипептидов органических анионов 1В1 и 1В3 (OATP1B1 и ОАТР1В3) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Это значит, что взаимодействие карипразина с ингибиторами P-gp, OATP1B1, ОАТР1В3 и BCRP маловероятно.

Выведение

Карипразин и его основные активные метаболиты выводятся преимущественно посредством печеночного метаболизма. У пациентов с шизофренией после приёма карипразина в дозе 12,5 мг/сут 20,8 % дозы выводилось почками в виде карипразина и его метаболитов.

В неизменённом виде 1,2 % дозы карипразина выводится почками, 3,7 % — через кишечник. Средний конечный период полувыведения (от 1 до 3 суток для карипразина и дезметилкарипразина и от 13 до 19 суток для дидезметилкарипразина) не определял время достижения равновесного состояния или снижение концентрации в плазме крови после прекращения лечения. При лечении пациентов карипразином эффективный период полувыведения имеет большее значение, чем конечный период полувыведения.

Эффективный период полувыведения составляет приблизительно 2 суток для карипразина и дезметилкарипразина, 8 суток — для дидезметилкарипразина или приблизительно 1 неделю для общего карипразина. Общая концентрация карипразина в плазме крови постепенно снижается после прекращения или перерыва в приёме препарата. Концентрация общего карипразина в плазме крови снижается на 50 % приблизительно через 1 неделю и более чем на 90 % приблизительно через 3 недели после окончания приёма.

Линейность

При многократном приёме экспозиция карипразина и его двух основных активных метаболитов, дезметилкарипразина и дидезметилкарипразина, в плазме крови увеличивается пропорционально терапевтической дозе от 1,5 до 6 мг.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек

Было выполнено популяционное фармакокинетическое моделирование с использованием данных, полученных у пациентов с шизофренией, участвовавших в программе клинических исследований карипразина, имеющих различия функции почек, включая нормальную функцию почек (клиренс креатинина (КК) ≥90 мл/мин), а также лёгкую (КК от 60 до 89 мл/мин) и умеренную (КК от 30 до 59 мл/мин) почечную недостаточность. Не было выявлено значимой связи между клиренсом карипразина из плазмы крови и клиренсом креатинина.

Применение карипразина у пациентов с тяжёлым нарушением функции почек (КК < 30 мл/мин) не изучалось (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции печени

Было проведено исследование, состоявшее из 2 частей, (однократный прием карипразина в дозе 1 мг [часть А] и ежедневный прием карипразина в дозе 0,5 мг в течение 14 дней [часть В]) с участием пациентов с различными нарушениями функции печени (классы А и В по Чайлд-Пью).

По сравнению со здоровыми лицами, у пациентов с нарушением функции печени лёгкой и умеренной степени было выявлено увеличение экспозиции (Сmax и AUC) карипразина примерно на 25 %. Также была выявлена приблизительно на 45 % более низкая экспозиция основных активных метаболитов, дезметилкарипразина и дидезметилкарипразина, при применении карипразина в дозе 1 мг или 0,5 мг в сутки в течение 14 дней.

При многократном приёме карипразина общая экспозиция активных веществ (CAR+DCAR+DDCAR) (AUC и Сmах) у пациентов с лёгкой и умеренной печёночной недостаточностью (ПН) снизилась на 21-22 % и 13-15%, соответственно. При этом по сравнению со здоровыми лицами, если учитывать концентрации несвязанных веществ у пациентов с ПН лёгкой и средней степени тяжести, общая экспозиция снизилась на 12-13 % и увеличилась на 20-25 %, соответственно.

Применение карипразина у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени (класс С по Чайлд-Пью) не изучалось (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Возраст, пол и раса

В популяционном фармакокинетическом анализе клинически значимых различий фармакокинетических показателей (AUC и Cmax суммы карипразина и его основных активных метаболитов) в зависимости от возраста, пола и расы не выявлено. В данный анализ было включено 2844 пациента различных рас, из них 536 пациентов в возрасте от 50 до 65 лет. Из 2844 пациентов 933 были женщины. Данных по применению карипразина у пациентов старше 65 лет недостаточно.

Курение

Карипразин не является субстратом изофермента CYP1A2, поэтому влияния курения на фармакокинетику карипразина не ожидается.

Способность карипразина оказывать влияние на другие лекарственные средства

Карипразин и его основные активные метаболиты не индуцировали изоферменты CYP1А2, CYP2B6 и CYP3A4 и не ингибировали изоферменты CYP1А2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP219, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4 in vitro. Карипразин и его основные активные метаболиты не являются ингибиторами переносчиков OATP1B1, ОАТР1В3, BCRP, белка-переносчика органических катионов 2 (OCT2) и переносчиков органических анионов 1 и 3 (OAT1 и ОАТ3) in vitro. Метаболиты DCAR и DDCAR не являются ингибиторами переносчика P-gp, тогда как карипразин ингибирует P-gp в кишечнике (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

На страницу препарата РЕАГИЛА

Предыдущий пункт описания препарата РЕАГИЛА

Следующий пункт описания препарата РЕАГИЛА