РЕАГИЛА - Фармакодинамика

Механизм действия

Механизм действия карипразина полностью не известен. Тем не менее, предполагается, что терапевтический эффект карипразина обеспечивается комбинацией частичного агонизма по отношению к D3-, D2-дофаминовым рецепторам (величина Ki 0,085-0,3 нмоль/л в сравнении с 0,49-0,71 нмоль/л, соответственно) и 5-HT1А-серотониновым рецепторам (величина Ki 1,4-2,6 нмоль/л) и антагонизма по отношению к 5-HT2В- и 5-HT2А-серотониновым рецепторам и Н1-гистаминовым рецепторам (значения Ki 0,58-1,1 нмоль/л, 18,8 нмоль/л и 23,3 нмоль/л, соответственно). Карипразин обладает низкой аффинностью к 5-HT2С-серотониновым и альфа1-адренорецепторам (значения Ki 134 нмоль/л и 155 нмоль/л, соответственно).

Карипразин не обладает значимой аффинностью к мускариновым холинергическим рецепторам (ИК50>1000 нмоль/л).

Два основных активных метаболита, дезметилкарипразин и дидезметилкарипразин, обладают сходным с карипразином профилем связывания с рецепторами и профилем функциональной активности in vitro, как и исходное лекарственное вещество.

Фармакодинамические эффекты

Доклинические исследования in vivo показали, что карипразин в фармакологически эффективных дозах связывается с D3-рецепторами в такой же степени, как и с D2-рецепторами. У пациентов с шизофренией наблюдалось дозозависимое связывание карипразина с D3 и D2-дофаминовыми рецепторами головного мозга (преимущественно в зонах с преобладанием D3-рецепторов) в терапевтическом диапазоне доз в течение 15 суток.

Влияние карипразина на интервал QT изучалось у пациентов с шизофренией или шизоаффективным расстройством. Были получены данные холтеровского мониторирования ЭКГ в течение 12 часов у 129 пациентов до назначения препарата и по достижении равновесного состояния. Удлинения интервала QT при применении карипразина в дозах, превышающих терапевтические (9 мг/сут или 18 мг/сут), не наблюдалось. У пациентов, получавших карипразин в рамках исследования, не было зарегистрировано ни удлинения интервала QTc на ≥60 мс от исходного показателя, ни удлинения QTc >500 мс в ходе исследования.

Клиническая эффективность

Эффективность при краткосрочном применении

Эффективность карипразина при острой шизофрении изучалась в трёх 6-недельных многоцентровых, международных, рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях с участием 1754 пациентов в возрасте от 18 до 60 лет.

Первичной конечной точкой во всех исследованиях острой шизофрении было изменение исходной общей оценки по шкале позитивных и негативных синдромов (PANSS) через 6 недель, вторичной конечной точкой — изменение исходной оценки по шкале общего клинического впечатления о тяжести заболевания (CGI-S) через 6 недель.

В международном плацебо-контролируемом исследовании с применением фиксированных доз карипразина 1,5 мг, 3,0 мг и 4,5 мг и рисперидона 4,0 мг для чувствительности анализа было продемонстрировано статистически достоверное улучшение первичной и вторичной конечных точек для всех доз карипразина и активного контроля по сравнению с плацебо.

В другом международном плацебо-контролируемом исследовании с применением фиксированных доз карипразина 3,0 мг и 6,0 мг и арипипразола 10 мг для чувствительности анализа обе дозы карипразина и активный контроль привели к статистически достоверному улучшению и первичной, и вторичной конечной точки по сравнению с плацебо.

В третьем международном плацебо-контролируемом исследовании с применением фиксированных/изменяемых доз карипразина 3,0-6,0 мг и 6,0-9,0 мг обе группы доз карипразина привели к статистически достоверному улучшению и первичной, и вторичной конечной точки по сравнению с плацебо.

Результаты изменения первичной конечной точки обобщены ниже в Таблице 1. Результаты изменения вторичной конечной точки (CGI) и дополнительных конечных точек подтвердили данные, полученные в отношении первичной конечной точки.

Таблица 1. Изменения исходной общей оценки по шкале PANSS через 6 недель в исследованиях обострений шизофрении-выборка ITT

МНК — метод наименьших квадратов; PANSS — шкала позитивных и негативных синдромов;

СКО — среднеквадратичное отклонение;

СО — стандартная ошибка.

*по сравнению с плацебо

Эффективность при длительном применении

Сохранение антипсихотического эффекта карипразина изучалось в долгосрочном клиническом исследовании с рандомизированным прекращением применения препарата. В общей сложности 751 пациент с симптомами обострения шизофрении принимал карипразин в дозе 3-9 мг/сут в течение 20 недель, при этом 337 пациентов получали карипразин в дозах от 3 до 6 мг/сут. После стабилизации состояния пациентов рандомизировали на прием карипразина в фиксированной дозе 3 или 6 мг (n = 51) или плацебо (n = 51) в двойном слепом режиме на срок до 72 недель. Первичной конечной точкой исследования было время, прошедшее до развития рецидива. К концу исследования симптомы шизофрении возобновились у 49,0 % пациентов, принимавших плацебо, и у 21,6 % пациентов, получавших карипразин. Таким образом, время до развития рецидива (92 дня в сравнении с 326 днями, на основании 25-го перцентиля) в группе карипразина было достоверно длиннее, чем в группе плацебо (p = 0,009).

Эффективность у пациентов с шизофренией с преобладанием негативной симптоматики Эффективность карипразина в лечении шизофрении с преобладанием негативной симптоматики изучалась в 26-недельном многоцентровом, двойном слепом, плацебо-контролируемом клиническом исследовании. Карипразин (диапазон доз 3-6 мг, целевая доза 4,5 мг) оценивался в сравнении с рисперидоном (диапазон доз 3-6 мг, целевая доза 4 мг) у пациентов с шизофренией со стойкой негативной симптоматикой (n = 461), 86 % пациентов были моложе 55 лет, 54 % из них были мужского пола.

Стойкая негативная симптоматика определялась как симптоматика продолжительностью не менее 6 месяцев с высоким уровнем негативных симптомов и низким уровнем позитивных симптомов [(оценка фактора негативных симптомов по шкале PANSS ≥24, оценка ≥4 минимум по 2 из 3 пунктов PANSS (N1: уплощённый аффект; N4: абулия; N6: бедность речи) и оценка фактора позитивных симптомов по шкале PANSS ≤19].

Пациентов с вторичной негативной симптоматикой, например, с симптомами умеренной или тяжёлой депрессии и клинически выраженным паркинсонизмом (ЭПС), исключали из исследования.

У пациентов и в группе карипразина, и в группе рисперидона отмечалось статистически достоверное улучшение исходной величины первичной конечной точки эффективности — оценки фактора негативных симптомов по шкале PANSS (PANSS-FSNS) (р <0,001). Тем не менее, начиная с недели 14, отмечались статистически достоверные различия (p = 0,002) в пользу карипразина по сравнению с рисперидоном (таблица 2).

У пациентов и в группе карипразина, и в группе рисперидона отмечалось статистически достоверное улучшение исходной величины вторичной конечной точки эффективности — общей оценки по шкале личностного и социального функционирования (PSP) (р <0,001). Тем не менее, начиная с недели 10, наблюдались статистически достоверные различия (р <0,001) в пользу карипразина по сравнению с рисперидоном (Таблица 2).

Различия в оценках по шкалам общего клинического впечатления о тяжести заболевания (p = 0,005) и об улучшении (р <0,001), а также уровень улучшения по шкале PANSS-FSNS (улучшение по PANSS FSNS ≥30 % на неделе 26; p = 0,003) подтверждали результаты оценки первичной и вторичной конечных точек эффективности.

Таблица 2 Резюме результатов исследования RGH-188-005

На страницу препарата РЕАГИЛА

Предыдущий пункт описания препарата РЕАГИЛА

Следующий пункт описания препарата РЕАГИЛА