НУБЕКА - Фармакокинетика

Общая информация

Даролутамид состоит из двух диастереомеров [(S,R)-даролутамид и (S,S)-даролутамид], которые взаимно превращаются друг в друга посредством образования основного циркулирующего метаболита кето-даролутамида. In vitro все три вещества показывают схожую фармакологическую активность. Даролутамид плохо растворим в водных растворителях при широком диапазоне значений pH и, как правило, лучше растворяется в органических растворителях.

Наибольшее значение пикового уровня даролутамида в плазме составляет 4,79 мг/л (коэффициент изменчивости 30,9 %) и достигается приблизительно через 4 часа после пероральной дозы даролутамида 600 мг (2 таблетки по 300 мг). Соотношение двух диастереомеров, (S,R)-даролутамида к (S,S)-даролутамиду, изменялось от соотношения 1:1 в таблетке до соотношения приблизительно 1:9 в плазме на основании данных AUC(0-12) в равновесном состоянии. Равновесное состояние достигается через 2-5 дней после перорального приема даролутамида два раза в сутки одновременно с приёмом пищи.

Абсолютная биодоступность таблетки препарата НУБЕКА, содержащей 300 мг даролутамида, при пероральном приёме натощак составляет приблизительно 30 % по сравнению с внутривенной инъекцией даролутамида. При приёме даролутамида одновременно с приёмом пищи биодоступность увеличивалась в 2,0–2,5 раза. Аналогично отмечалось увеличение концентрации основного метаболита даролутамида — кетодаролутамида.

Распределение

После внутривенного введения кажущийся объём распределения даролутамида составляет 119 л. Это указывает на широкое распределение даролутамида во внутриклеточном и внеклеточном пространстве.

Даролутамид связывается с белками плазмы крови равномерно и умеренно (92 %), различия между двумя диастереомерами не выявлено, тогда как связь с белками плазмы его основного метаболита кето-даролутамида высокая и составляет 99,8 %.

Проникновение даролутамида через гематоэнцефалический барьер в клинических исследованиях не изучалось. Тем не менее, концентрация даролутамида в головном мозге на основании значения AUC(0–24) является очень низкой и составляет 4,5 % от уровня концентрации в плазме крови у крыс после однократного введения и 1,9–3,9 % у мышей после повторного введения. Это указывает на низкую степень проникновения даролутамида через гематоэнцефалический барьер у крыс и мышей, а также на низкую вероятность проникновения клинически значимого количества даролутамида через неповрежденный гематоэнцефалический барьер у человека.

Метаболизм

Диастереомеры (S,R)-даролутамид и (S,S)-даролутамид способны к взаимному превращению посредством образования промежуточного метаболита кето-даролутамида с преимущественным образованием (S,S)-даролутамида.

После однократного перорального приёма раствора, содержащего 300 мг 14C-даролутамида, основным метаболитом являлся кето-даролутамид, который имел общую экспозицию в плазме приблизительно в 2 раза выше, чем у даролутамида. На долю даролутамида и кето- даролутамида в плазме приходилось 87,4 % радиоактивного углерода 14C, что указывает на второстепенное значение других метаболитов.

В основном даролутамид метаболизируется путём окисления, опосредованного главным образом изоферментом CYP3A4, а также путём прямого глюкуронирования, опосредованного преимущественно UGT1A9 и UGT1A1. Также было установлено, что редукция кето-даролутамида до диастереомеров в первую очередь катализируется изоформами AKR1C.

Выведение

Период полувыведения даролутамида и его метаболита кето-даролутамида из плазмы составляет около 20 часов. Эффективный период полувыведения (S,R)-даролутамида является более коротким и составляет 9 часов по сравнению с эффективным периодом полувыведения диастереомера (S,S)-даролутамид, равного 22 часам.

Клиренс даролутамида после внутривенного введения был равен 116 мл/мин (КП: 39,7 %).

Всего 63,4 % веществ, связанных с препаратом, выводится с мочой (приблизительно 7 % в неизменном виде), 32,4 % — через кишечник. Более 95 % полученной дозы выводится в течение 7 дней после введения.

Линейность/нелинейность

После однократного приёма даролутамида в дозе от 100 мг до 700 мг в равновесном состоянии концентрации двух его диастереомеров и основного метаболита кето-даролутамида линейно возрастают практически пропорционально дозе. Насыщенная абсорбция при приёме даролутамида в дозе 900 мг два раза в сутки не приводила к дальнейшему возрастанию его концентрации.

Фармакокинетика у различных групп пациентов

Дети

Безопасность и эффективность препарата НУБЕКА не изучались у детей и подростков до 18 лет.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов в возрасте 48–95 лет не наблюдалось значимых различий в фармакокинетике даролутамида.

Пациенты с нарушением функции печени

В клиническом фармакокинетическом исследовании у пациентов со средней (класс B по классификации Чайлд-Пью) степенью печёночной недостаточности средняя максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) и площадь под кривой «концентрация — время» (AUC) даролутамида были повышены в 1,5 и в 1,9 раза по сравнению со здоровыми добровольцами. Данные о применении даролутамида у пациентов с тяжёлой степенью печёночной недостаточности (класс C по классификации Чайлд-Пью) отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции почек

В клиническом фармакокинетическом исследовании у пациентов с тяжёлой степенью почечной недостаточности (рСКФ 15–29 мл/мин/1,73 м2) отмечалось повышение Cmax и AUC в 2,5 и 1,6 раза по сравнению с соответствующими показателями у здоровых добровольцев.

Результаты популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с лёгкой и средней степенью нарушения функции почек (рСКФ 30–89 мл/мин/1,73 м2) указывают на увеличение концентраций Cmax и AUC в 1,1 и 1,3 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Фармакокинетика даролутамида у пациентов с терминальной степенью почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе (рСКФ <15 мл/мин/1,73 м2), не изучена.

Этническая принадлежность

Не выявлено клинически значимых различий в фармакокинетических параметрах даролутамида у пациентов европеоидной, японской, азиатской (за исключением японской), негроидной или афроамериканской этнической принадлежности.

На страницу препарата НУБЕКА

Предыдущий пункт описания препарата НУБЕКА

Следующий пункт описания препарата НУБЕКА