НУБЕКА - Фармакодинамика

Механизм действия

Даролутамид является нестероидным антагонистом андрогеновых рецепторов с гибкой полярно-замещённой пиразольной структурой, которая с высокой аффинностью напрямую связывается с лиганд-связывающим доменом рецептора. Это позволяет сохранить высокую антагонистическую активность в отношении андрогеновых рецепторов (АР).

Даролутамид оказывает конкурентное подавляющее действие на связывание андрогенов, транслокацию андрогеновых рецепторов в ядро и опосредованную АР транскрипцию.

На моделях in vivo была показана достоверная противоопухолевая эффективность даролутамида (снижение пролиферации опухолевых клеток), что способствовало уменьшению объёма опухоли на моделях рака предстательной железы с ксенотрансплантатами, включая модель VCaP кастрационно-резистентного рака с гиперэкспрессией АР.

Фармакодинамические эффекты

У пациентов, получавших даролутамид в клиническом исследовании ARAMIS, отмечалась статистически значимая более высокая частота ответа уровня простатического специфического антигена (ПСА) (определявшегося как снижение на >50 % от исходного значения) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (83,6 % против 7,6 %; различие 76 %, p < 0,000001).

В клиническом исследовании III фазы ARAMIS в подгруппе, включающей 500 пациентов, не отмечалось удлинение среднего интервала QTcF (то есть больше, чем на 10 мс) после применения даролутамида по 600 мг перорально два раза в сутки по сравнению с плацебо.

Эффективность и безопасность у пациентов с неметастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (нмКРРПЖ)

Эффективность и безопасность препарата НУБЕКА оценивалась в ходе рандомизированного, двойного слепого, многоцентрового, плацебо-контролируемого исследования III фазы (ARAMIS), включавшего пациентов с неметастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы с временем удвоения ПСА ≤10 месяцев.

Всего 1509 пациентов были рандомизированы в соотношении 2:1 в группы, получающие даролутамид по 600 мг (2 табл, по 300 мг.) перорально два раза в сутки (n = 955) и плацебо (n = 554) соответственно.

Параллельно все пациенты получали аналог гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) или им проводилась билатеральная орхиэктомия. В исследование включались пациенты с наличием тазовых лимфоузлов <2 см ниже бифуркации аорты. Наличие или отсутствие метастазов оценивалось при помощи независимого централизованного радиологического обследования. Рандомизация была стратифицирована по времени удвоения ПСА (<6 месяцев или >6 месяцев) и в зависимости от проведения таргетной терапии остеопротекторами в момент включения в исследование.

Пациенты, получающие лечение, были распределены по группам по демографическим показателям и характеристикам заболевания. Средний возраст пациентов составил 74 года (от 48 до 95 лет), при этом 9 % пациентов были в возрасте 85 лет или старше. 79 % пациентов принадлежали к европеоидной расе, 13 % — к азиатской расе и 3 % — к негроидной расе. У большинства пациентов (73 %) оценка по шкале Глисона на момент постановки диагноза равнялась 7 или более. Медиана времени удвоения ПСА была 4,5 месяца. 9 % пациентов была проведена предшествующая орхиэктомия, 25 % пациентов — предшествующая простатэктомия, и 50 % пациентов перенесли по крайней мере один сеанс лучевой терапии. 76 % пациентов ранее получали терапию более, чем одним антигормональным препаратом.

Большинство пациентов (69 %) в момент включения в исследование имели показатель EGOC PS равный 0.

Пациенты продолжали получать терапию препаратом НУБЕКА до выявления прогрессирования заболевания, выявления недопустимого уровня токсичности или выбывания из исследования. Экспертную оценку прогрессирования заболевания проводили заслепленно, централизованно, посредством визуализационных методов диагностики (КТ, МРТ, сцинтиграфия костей с Тс99т).

Первичной конечной точкой эффективности была выживаемость без метастазирования (ВБМ). Вторичными конечными точками являлись общая выживаемость (ОВ), время до прогрессирования болевого синдрома, время до начала первой цитотоксической терапии рака предстательной железы и время до появления первого симптоматического события со стороны костной системы. Симптоматические события со стороны костной системы определялись как появление одного из следующих случаев: дистанционная лучевая терапия с целью облегчения костной симптоматики, новый симптоматический патологический перелом, компрессия спинного мозга или ортопедическое хирургическое вмешательство, связанное с наличием опухоли.

Терапия препаратом НУБЕКА привела к статистически значимому увеличению продолжительности ВБМ по сравнению с плацебо (отношение рисков 0,413, p < 0,000001).

Результаты анализа исследования ARAMIS приведены в таблице 1.

Результаты анализа выживаемости без метастазирования (ВБМ) были сопоставимы во всех подгруппах пациентов независимо от времени удвоения ПСА, предшествующей таргетной терапии остеопротекторами или локализации заболевания. Дополнительные подгруппы с сопоставимыми результатами анализа ВБМ были определены исходя из уровня ПСА, оценки по шкале Глисона на момент постановки диагноза, возраста, географического региона, исходного показателя общесоматического статуса (PS) по EGOC и количества предшествующих курсов гормональной терапии.

В группе, получающей терапию препаратом НУБЕКА, наблюдалась положительная тенденция по показателю общей выживаемости по сравнению с группой плацебо (результаты промежуточного анализа показали, что медиана ОВ не была достигнута ни в одной из групп: ОР 0,706, p = 0,045210). Также в группе препарата НУБЕКА было достигнуто увеличение времени до прогрессирования болевого синдрома (медиана 40,3 мес. относительно 18,4 мес., ОР 0,413, p < 0,000001) по сравнению с плацебо. На момент проведения первичных анализов не было финальных данных в отношении времени до начала первой цитотоксической химиотерапии (отношение рисков 0,433, p < 0,000001) и первого симптоматического события со стороны костной системы (отношение рисков 0,428, р = 0,011262).

ДИ — доверительный интервал;

а — отношение рисков <1 в пользу препарата НУБЕКА®;

б — поскольку значение p для параметра общей выживаемости на момент промежуточного анализа не достигло исходно заданного порога статистической значимости, формальная проверка статистической значимости для других трёх вторичных конечных точек не проводилась;

с — оценка выраженности болевого синдрома проводилась на основании опросников, заполненных пациентами;

НД — не достигнуто.

Также на терапии препаратом НУБЕКА по сравнению с группой плацебо отмечалось увеличение выживаемости без прогрессирования (ВБП, медиана 36,8 относительно 14,8 месяцев, отношение рисков 0,380, p < 0,000001) и времени до прогрессирования уровня ПСА (медиана 33,2 относительно 7,3 месяцев, отношение рисков 0,130, p < 0,000001).

На страницу препарата НУБЕКА

Предыдущий пункт описания препарата НУБЕКА

Следующий пункт описания препарата НУБЕКА