МАВИРЕТ - Фармакодинамика
Механизм действия
Препарат Мавирет — это комбинация двух пангенотипных противовирусных средств прямого действия в фиксированных дозах — глекапревира (ингибитора протеазы NS3/4A) и пибрентасвира (ингибитора NS5A), воздействующих на различные этапы жизненного цикла вируса гепатита C.
Глекапревир
Глекапревир представляет собой ингибитор протеазы вируса гепатита C (ВГС) NS3/4A, которая необходима для протеолитического расщепления кодирующего вирус гепатита C полипротеина (для дальнейшего превращения в зрелые формы белков NS3, NS4A, NS4B, NS5A, и NS5B) и имеет важное значение для репликации вируса.
В биохимических исследованиях глекапревир ингибировал протеолитическую активность рекомбинантных протеаз вируса гепатита C NS3/4A из клинических изолятов вируса генотипов la, lb, 2a, 2Ь, Зa, 4a, 5a и 6a со значениями IC50 от 3,5 до 11,3 нМ.
Пибрентасвир
Пибрентасвир является пангенотипным ингибитором белка NS5A вируса гепатита C, который необходим для репликации вирусной РНК и сборки вириона. Механизм действия пибрентасвира был изучен в ходе исследований противовирусной активности на клеточных культурах и исследований по определению характера лекарственной резистентности.
Противовирусная активность
Значения ЕС50 глекапревира и пибрентасвира против полноразмерных или гибридных репликонов, кодирующих NS3 или NS5A из лабораторных штаммов, представлены в таблице 1.
Подтип ВГС | ЕС50 глекапревира, нМ | ЕС50 пибрентасвира, нМ |
---|---|---|
1a | 0,85 | 0,0018 |
lb | 0,94 | 0,0043 |
2a | 2,2 | 0,0023 |
2b | 4,6 | 0,0019 |
3a | 1,9 | 0,0021 |
4a | 2,8 | 0,0019 |
5a | Н/П | 0,0014 |
6a | 0,86 | 0,0028 |
Н/П — неприменимо.
Значения ЕС50 глекапревира и пибрентасвира против гибридных репликонов, кодирующих NS3 или NS5A из клинических изолятов, представлены в таблице 2.
Подтип ВГС | Глекапревир | Пибрентасвир | ||
---|---|---|---|---|
Количество клинических изолятов | Медиана ЕС50, нМ (диапазон) | Количество клинических изолятов | Медиана ЕС50, нМ (диапазон) | |
1a | 11 | 0,08 (0,05–0,12) | 11 | 0,0009 (0,0006–0,0017) |
1b | 9 | 0,29 (0,20–0,68) | 8 | 0,0027 (0,0014–0,0035) |
2a | 4 | 1,6 (0,66–1,9) | 6 | 0,0009 (0,0005–0,0019) |
2b | 4 | 2,2 (1,4–3,2) | 11 | 0,0013 (0,0011–0,0019) |
Зa | 2 | 2,3 (0,71–3,8) | 14 | 0,0007 (0,0005–0,0017) |
4а | 6 | 0,41 (0,31–0,55) | 8 | 0,0005 (0,0003–0,0013) |
4b | Н/П | Н/П | 3 | 0,0012 (0,0005–0,0018) |
4d | 3 | 0,17 (0,13–0,25) | 7 | 0,0014 (0,0010–0.0018) |
5a | 1 | 0,12 | 1 | 0,0011 |
6а | Н/П | Н/П | 3 | 0,0007 (0,0006–0,0010) |
6e | Н/П | Н/П | 1 | 0,0008 |
6p | Н/П | Н/П | 1 | 0,0005 |
Н/П — неприменимо.
Активность in vitro
Оценка комбинации глекапревира и пибрентасвира на репликонных клеточных культурах генотипа ВГС 1 не выявила каких-либо признаков антагонизма противовирусной активности.
Резистентность
В культуре клеток
Для репликонов был проведён фенотипический анализ аминокислотных замен в белках NS3 или NS5A. выделенных в культуре клеток или значимых для класса ингибиторов.
Замены, значимые для класса ингибиторов протеазы ВГС, в положениях 36, 43, 54, 55, 56, 155, 166 или 170 в белке NS3 не оказывают влияния на активность глекапревира. Для генотипа 2 аминокислотные замены в NS3 в положении 168 не оказывают влияния, в то время как некоторые замены в положении 168 вызывают снижение чувствительности к глекапревиру до 55 раз (генотипы 1, 3, 4) или снижение чувствительности более чем в 100 раз (генотип 6). Некоторые замены в положении 156 вызывают снижение чувствительности к глекапревиру более чем в 100 раз (генотипы 1–4). Аминокислотные замены в положении 80 не снижают чувствительность к глекапревиру, кроме замены Q80R в генотипе Зa, которая снижает чувствительность к глекапревиру в 21 раз.
Единичные замены, важные для класса ингибиторов протеазы NS5A в положениях 24, 28, 30, 31, 58, 92 или 93 в NS5A в генотипах 1–6 не оказывают никакого влияния на активность пибрентасвира. Например, в генотипе 3а замены в аминокислотах А30К или Y93H не влияют на активность пибрентасвира. Некоторые комбинации замен в генотипах 1a и Зa (включая A30K+Y93H в генотипе За) демонстрируют снижение чувствительности к пибрентасвиру.
Применение у детей
Нет данных о применении препарата у детей.
Применение у пациентов пожилого возраста
В клинические исследования препарата Мавирет были включены 328 пациентов в возрасте 65 лет и старше (13,8 % от общего числа пациентов). Частота достижения вирусологического ответа в группе пациентов в возрасте ≥65 лет была аналогична таковой у пациентов в возрасте <65 лет.
На страницу препарата МАВИРЕТ
Предыдущий пункт описания препарата МАВИРЕТ
Код АТХСледующий пункт описания препарата МАВИРЕТ
ФармакокинетикаДля постановки диагноза и назначения плана лечения следует записаться на очный прием к специалисту. Самолечение опасно для жизни.
Информация, содержащаяся на этом сайте, не должна использоваться пациентами для принятия самостоятельного решения о применении представленных лекарственных препаратов и не может служить заменой очной консультации врача.
Информация о препаратах, отпускаемых по рецепту, размещенная на сайте, предназначена только для специалистов.