ЛИКСУМИЯ - Фармакодинамика

Механизм действия

Ликсисенатид является сильным и селективным агонистом рецепторов глюкагоноподобного пептида — 1 (ГПП-1). Рецептор ГПП-1 является мишенью для нативного ГПП-1, эндогенного гормона внутренней секреции, который потенцирует глюкозозависимую секрецию инсулина бета-клетками панкреатических островков. Действие ликсисенатида связано с его специфическим взаимодействием с рецепторами ГПП-1, приводящим к увеличению внутриклеточного содержания циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Ликсисенатид стимулирует секрецию инсулина бета клетками панкреатических островков в ответ на гипергликемию. При снижении концентрации глюкозы в крови до нормальных значений стимуляция секреции инсулина прекращается, что уменьшает риск развития гипогликемии. При гипергликемии ликсисенатид одновременно подавляет секрецию глюкагона, однако при этом сохраняется защитная реакция секреции глюкагона в ответ на гипогликемию.

Показана тенденция к инсулинотропной активности ликсисенатида, включая увеличение биосинтеза инсулина и стимуляцию бета-клеток панкреатических островков у животных. Ликсисенатид замедляет опорожнение желудка, уменьшая за счёт этого скорость повышения концентрации глюкозы в крови после приёма пищи. Влияние на опорожнение желудка может также способствовать снижению массы тела.

Фармакодинамические эффекты

При введении 1 раз в сутки пациентам с сахарным диабетом 2 типа ликсисенатид улучшает гликемический контроль за счёт быстро развивающегося после его введения и продолжительного снижения концентрации глюкозы в крови после еды и натощак. Этот эффект ликсисенатида на концентрацию глюкозы в крови после еды был подтвержден в 4-недельном исследовании, в котором проводилось сравнение применения ликсисенатида в комбинации с метформином с применением лираглутида 1,8 мг 1 раз в сутки в комбинации с метформином.

Ликсисенатид в дозе 20 мкг 1 раз в сутки продемонстрировал большее снижение площади под кривой концентрации глюкозы в крови после стандартного приёма пищи (стандартный плотный завтрак), по сравнению с применением лираглутида 1,8 мг один раз в сутки. Эти наблюдения также подтвердились в 8-недельном исследовании, в котором проводилось сравнение применения ликсисенатида с применением лираглутида, при введении перед завтраком, в комбинации с инсулином гларгин в сочетании или без сочетания с метформином. В этом исследовании уменьшение по сравнению с исходным значением AUC0:30-4-30 ч концентрации глюкозы в крови после пробы со стандартной пищевой нагрузкой (стандартный плотный завтрак) составляло: в группе ликсисенатида -13,33 ч*ммоль/л (-240,15 ч*мг/дл), в группе лираглутида в дозе 1,2 мг -7,32 ч*ммоль/л (-131,82 ч*мг/дл) и в группе лираглутида в дозе 1,8 мг — 8,72 ч*ммоль/л (-157 ч*мг/дл).

Клиническая эффективность и безопасность

Влияние препарата Ликсумия на гликемический контроль было изучено в 6-ти рандомизированных двойных слепых, плацебо-контролируемых клинических исследованиях и одном рандомизированном, открытом, контролируемом активным препаратом (эксенатидом) исследовании, в которые, в общей сложности, вошло 3825 пациентов с сахарным диабетом 2 типа (ликсисенатид применялся у 2445 пациентов (48,2 % мужчин и 51,8 % женщин). 768 пациентов (447 пациентов были рандомизированы для приёма ликсисенатида) были в возрасте ≥ 65 лет и 103 пациента (57 пациентов были рандомизированы для приёма ликсисенатида) были в возрасте ≥75 лет.

Завершенные клинические исследования фазы III показали, что 90 % пациентов к концу 24- недельного периода лечения продолжали лечение препаратом Ликсумия в поддерживающей дозе 20 мкг один раз в сутки.

Влияние на гликемический контроль

При применении препарата Ликсумия отмечено большее, по сравнению с плацебо, снижение показателя гликозилированного гемоглобина (НbА1С) в крови (независимо от сопутствующего лечения). Кроме этого, препарат Ликсумия при однократном введении в течение суток показал не меньшее снижение показателя НbА1С, чем эксенатид при двукратном введении в течение суток. Это влияние на снижение показателя НbА1С сохранялось в долгосрочных исследованиях до 2-х лет.

Снижение показателя НbА1С было достоверным при ежедневном однократном введении препарата Ликсумия, как утром, так и вечером.

Добавление ликсисенатида к лечению пероральными гипогликемическими препаратами

Препарат Ликсумия в сочетании с метформином, пероральным гипогликемическим препаратом группы сульфонилмочевины, или с комбинациями этих препаратов в конце 24-недельного периода лечения, по сравнению с плацебо, показал клинически и статистически значимое снижение показателя НbА1С, концентрации глюкозы в крови натощак и через 2 ч после еды (проба со стандартной пищевой нагрузкой).

Добавление ликсисенатида к монотерапии метформином

В плацебо-контролируемых исследованиях добавление ликсисенатида к метформину приводило к снижению показателя НbА1С на 0,83 % и снижению такового на 0,42 % при добавлении плацебо. Процент пациентов, достигших снижения показателя НbА1С до < 7 %, составлял 43 % в группе ликсисенатида и 24 % в группе плацебо.

В контролируемом активным препаратом (эксенатид) исследовании в конце основного 24-недельного периода лечения однократное в течение суток введение препарата Ликсумия показало не меньшее снижение показателя НbА1С, по сравнению с двукратным в течение суток введением эксенатида (соответственно, на 0,79 % и 0,96 %,);

при этом наблюдался практически одинаковый процент пациентов, достигших снижения показателя НbА1С до < 7 %: 48,5 % в группе ликсисенатида и 49,8 % в группе эксенатида.

Добавление ликсисенатида к лечению одним из пероральных гипогликемических препаратов группы сульфонилмочевины в монотерапии и в сочетании с метформином

Добавление ликсисенатида к лечению одним из пероральных гипогликемических препаратов группы сульфонилмочевины в монотерапии и в сочетании с метформином приводило к снижению показателя НbА1С на 0,85 % по сравнению с таковым при добавлении плацебо, составляющим -0,10 %. Процент пациентов, достигших снижения показателя НbА1С до < 7 %, составлял 36,4 % при добавлении ликсисенатида и 13,5 % при добавлении плацебо.

Добавление ликсисенатида к комбинированной терапии, включающей базальный инсулин

Препарат Ликсумия при его совместном применении с базальным инсулином в монотерапии, или с комбинацией базального инсулина с метформином, или с комбинацией базального инсулина с пероральным гипогликемическим препаратом группы сульфонилмочевины вызывал статистически значимое снижение показателя НbА1С и концентрации глюкозы через 2 ч после стандартного приёма пищи по сравнению с плацебо. К концу основного 24-недельного периода лечения в группе препарата Ликсумия, по сравнению с группой плацебо, наблюдалось большее снижение суточной дозы инсулина, по сравнению с его дозами до добавления к лечению препарата Ликсумия.

При добавлении ликсисенатида к лечению базальным инсулином в монотерапии или в комбинации с метформином наблюдалось снижение показателя НbА1С на 0,74 % против -0,38 % при добавлении плацебо, а при добавлении ликсисенатида к лечению базальным инсулином в монотерапии или в комбинации с пероральным гипогликемическим препаратом группы сульфонилмочевины наблюдалось снижение показателя НbА1С на 0,77 % против -0,11% при добавлении плацебо.

Влияние на концентрацию глюкозы в плазме крови натощак

В плацебо-контролируемых исследованиях средние значения снижения концентрации глюкозы в плазме крови натощак, достигаемого при лечении препаратом Ликсумия к концу 24-недельного периода лечения, находились в диапазоне от 0,42 ммоль/л до -1,19 ммоль/л.

Влияние на постпрандиальную (после приёма пищи) концентрацию глюкозы в крови

Лечение препаратом Ликсумия, независимо от сопутствующей терапии, приводило к статистически превосходящему эффект плацебо снижению 2-часовой постпрандиальной (определяемой через 2 ч после стандартного приёма пищи) концентрации глюкозы в крови. К концу 24- недельного периода лечения во всех исследованиях, в которых проводилось определение постпрандиальной концентрации глюкозы в крови, эго снижение 2- часовой постпрандиальной концентрации глюкозы в крови находилось в диапазоне от 4,51 ммоль/л до -7,96 ммоль/л (по сравнению значениями 2-часовой постпрандиальной концентрации глюкозы в крови до применения препарата Ликсумия );

у 26,2%- 46,8 % пациентов наблюдались 2- часовые постпрандиальные концентрации глюкозы в крови ниже 7,8 ммоль/л.

Влияние на массу тела

Во всех контролируемых исследованиях лечение препаратом Ликсумия в комбинации с метформином, базальным инсулином и/или пероральным гипогликемическим препаратом группы сульфонилмочевины к концу основного 24-неделыюго периода лечения приводило к среднему снижению массы тела до — 2,96 кг, которое сохранялось в долгосрочных исследованиях до 2-х лет.

Снижение массы тела не зависело от возникновения тошноты и рвоты.

Влияние на функцию бета-клеток панкреатических островков

Препарат Ликсумия улучшает функцию бета-клеток панкреатических островков, определяемую с помощью гомеостатической модели для оценки функции бета-клеток (НОМА-β).

У пациентов с сахарным диабетом 2 типа (n = 20) после однократного введения препарата Ликсумия было продемонстрировано восстановление первой фазы секреции инсулина и улучшение второй фазы секреции инсулина в ответ на внутривенное болюсное введение глюкозы.

Влияние на частоту сердечных сокращений (ЧСС)

В плацебо контролируемых клинических исследованиях III фазы не наблюдалось увеличения средних значений ЧСС.

В 4-недельном клиническом исследовании, по сравнению с лираглутидом в группе ликсисенатида (20 мкг 1 раз в сутки), ЧСС уменьшалось в среднем на 3,6 удара в минуту, а в группе лираглутида (1,8 мг 1 раз в сутки) ЧСС уменьшалось на 5,3 удара в минуту.

Влияние на артериальное давление (АД)

В плацебо-контролируемых исследованиях III фазы наблюдалось снижение средних значений систолического и диастолического АД на 2,1 мм ртутного столба и на 1,5мм ртутного столба, соответственно.

На страницу препарата ЛИКСУМИЯ

Предыдущий пункт описания препарата ЛИКСУМИЯ

Следующий пункт описания препарата ЛИКСУМИЯ