ЛАКОНИВИР - Фармакодинамика

Механизм действия

Рилпивирин представляет собой диарилпиримидиновый ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ-1. Активность рилпивирина опосредована неконкурентным ингибированием обратной транскриптазы ВИЧ-1. Рилпивирин не ингибирует клеточные альфа-, бета-, гамма-ДНК-полимеразы человека.

Антивирусная активность in vitro

Рилпивирин активен в отношении лабораторных штаммов ВИЧ-1 дикого типа в остро инфицированных Т-клеточных линиях со средним значением ЕС50 при ВИЧ-1/IIIВ, равным 0,73 нмоль (0,27 нг/мл). Рилпивирин демонстрирует ограниченную активность в отношении ВИЧ-2 in vitro со значениями ЕС50 от 2510 до 10830 нмоль (920-3970 нг/мл), однако ввиду отсутствия данных клинических исследований не рекомендуется назначать рилпивирин для лечения ВИЧ-2-инфекции.

Рилпивирин обладает противовирусной активностью в отношении широкого круга представителей группы М ВИЧ-1 (субтипы А, В, С, D, F, G, Н), для которых его средняя эффективная доза (ЕС50) варьирует от 0,07 до 1,01 нмоль (0,03-0,37 нг/мл), и первичных изолятов группы О, для которых его средняя эффективная доза (ЕС50) варьирует от 2,88 до 8,45 нмоль (1,06-3,10 нг/мл).

Резистентность

Клеточная культура. При селекции резистентных к рилпивирину штаммов дикого типа ВИЧ-1 разного происхождения и разных субтипов, а также селекции штаммов ВИЧ-1, резистентных к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (ННИОТ) чаще всего встречались следующие аминокислотные замены: L1001, К101Е, V1081, Е138К, V179F, Y181C, H221Y, F227C, M230I.

Резистентность к рилпивирину определялась как кратное изменение параметра ЕС50(FC) выше биологического порогового значения, характерного для используемого метода анализа.

Взрослые пациенты, ранее не получавшие антиретровирусную терапию. Для анализа резистентности использовалось более широкое определение вирусологической неудачи, чем при первичном анализе эффективности. В анализе резистентности на 48-ой неделе клинических исследований III фазы для 62-х (из 72-х) случаев вирусологической неудачи при терапии рилпивирином имелись данные о наличии резистентности на начало терапии и на момент обнаружения вирусологической неудачи. В данном анализе выявлены следующие аминокислотные замены, связанные с резистентностью к ННИОТ и приводящие к развитию как минимум 2-х случаев вирусологической неудачи: V901, К101Е, Е138К, E138Q, VI791, Y181С, V189I, Н221Y и F227C. Однако в ходе клинических исследований наличие замен V901 и V189I на начальном этапе лечения никак не сказалось на ответе на терапию рилпивирином. Замена Е138К появлялась наиболее часто во время терапии рилпивирином и, как правило, в сочетании с заменой M184I.

В анализе по результатам 48-ми недель терапии в 31-ом из 62-х случаев вирусологической неудачи присутствовало сочетание мутаций, вызывающих резистентность к ННИОТ и к НИОТ;

в 17-и случаях (из 31-го) имелось сочетание замен Е138К и M184I. Наиболее распространённые мутации были одинаковыми на 48-ой и на 96-ой неделях терапии.

В анализе резистентности на 96-ой неделе терапии было обнаружено, что вирусологическая неудача реже возникает в течение вторых 48-ми недель терапии по сравнению с первыми 48-мью неделями терапии. За время с 48-ой недели терапии по 96-ю неделю терапии возникло 24 (3,5 % 0 и 14 (2,1%) дополнительных случаев вирусологической неудачи при терапии рилпивирином и эфавирензом, соответственно. 9 из 24-х случаев и 4 из 14-и случаев, соответственно, отмечались у пациентов с вирусной нагрузкой до начала терапии менее 100000 копий/мл.

С учетом всех имеющихся данных in vivo и in vitro у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию, на активность рилпивирина могут действовать следующие аминокислотные замены, присутствующие на начальном этапе лечения: К101Е, К101Р, Е138А, E138G, Е138К, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, H221Y, F227C, M230I и M230L.

Информация о данных мутациях должна приниматься во внимание при ведении терапии рилпивирином только у пациентов, ранее не получавших терапию. Данные мутации, вызывающие резистентность, были выявлены при анализе данных, полученных, полученных in vivo для пациентов, ранее не получавших терапию, и поэтому информация о них не может быть использована для прогнозирования эффективности рилпивирина у пациентов с вирусологической неудачей предыдущей антиретровирусной терапии.

Перед началом терапии рилпивирином рекомендуется определять возможную резистентность к нему.

Перекрёстная резистентность

Мутантные штаммы ВИЧ-1 с резистентностью к ННИОТ. Из 67 лабораторных рекомбинантных штаммов ВИЧ-1 с одной аминокислотной заменой в гене обратной транскриптазы, с мутацией, резистентной к ННИОТ, включая часто встречающиеся замены K103N и Y181С, рилпивирин продемонстрировал антивирусную активность в отношении 64 (96 %) из этих штаммов.

В то же время было показано, что наличие мутации K103N само по себе не приводит к снижению чувствительности, а при этом наличие комбинации мутаций K103N и L100I приводит к 7-крагному снижению чувствительности. Единичными аминокислотными заменами, связанными с потерей чувствительности к рилпивирину, были К101Р, Y181I и Y181V.

Изоляты рекомбинантных штаммов. Рилпивирин продемонстрировал чувствительность (FC ≤ БПЗ) в отношении 62 % из 4786 изолятов рекомбинантных штаммов с резистентностью к эфавирензу и/или невирапину.

ВИЧ-1-инфицированные взрослые пациенты, ранее не получавшие антиретровирусную терапию. Согласно данным клинического исследования III фазы по результатам 96 недель терапии 42 пациента из 86 пациентов с вирусологической неудачей на фоне лечения рилпивирином перестали отвечать на терапию рилпивирином (генотипический анализ). Среди этих пациентов отмечалась фенотипическая перекрёстная резистентность к этравирину (у 32-х из 42-х), эфавирензу (у 30-ти из 42-х) и невирапину (у 16-ти из 42-х). Среди пациентов с вирусной нагрузкой до начала терапии не более 100000 копий/мл 9 из 27-ми пациентов с вирусологической неудачей на фоне лечения рилпивирином перестали отвечать на терапию рилпивирином (генотипический анализ) с развитием фенотипической перекрёстной резистентности со следующей частотой: этравирин — 4 из 9, эфавиренз — 3 из 9, невирапин — 1 из 9.

Влияние на показатели электрокардиограммы

Влияние рилпивирина на интервал QTcF при приёме в рекомендуемой дозе 25 мг 1 раз в день изучалось у здоровых добровольцев. При приёме рилпивирина в рекомендуемой дозе 25 мг 1 раз в день клинически значимого воздействия на интервал QTc не отмечалось.

При изучении применения рилпивирина в дозах, превышающих терапевтические (75 мг 1 раз в день и 300 мг 1 раз в день), принимаемых здоровыми добровольцами, максимальное среднее и согласованное во времени (верхняя граница доверительного интервала 95 %) различие в значениях интервала QTcF между изучаемым препаратом и плацебо и после коррекции значений составило 10,7 (15,3) и 23,3 (28,4) мс соответственно. На фоне равновесного состояния прием препарата в дозах 75 мг 1 раз в день и 300 мг 1 раз в день привел к повышению среднего значения максимальной концентрации в плазме крови (Сmах) примерно в 2,6 или 6,7 раза соответственно по сравнению со средним значением Сmах, которое отмечалось на фоне равновесного состояния при введении рилпивирина в рекомендуемой дозе 25 мг 1 раз в сутки.

На страницу препарата ЛАКОНИВИР

Предыдущий пункт описания препарата ЛАКОНИВИР

Следующий пункт описания препарата ЛАКОНИВИР