КУТЕРН - Фармакокинетика

Биоэквивалентность таблетки препарата Кутерн 10 мг+5 мг и раздельно принятых таблеток дапаглифлозина 10 мг и саксаглиптина 5 мг подтверждена в исследовании на здоровых добровольцах с однократным приёмом препаратов натощак.

Прием препарата Кутерн с пищей с высоким содержанием жиров снижает максимальную плазменную концентрацию (Сmах) дапаглифлозина на 35 % и увеличивает время её достижения (Тmах) примерно на 1,5 ч, но не влияет на площадь под кривой зависимости концентрации от времени (AUC) по сравнению с приёмом натощак. Эти изменения не являются клинически значимыми. Прием пищи не влияет на фармакокинетику саксаглиптина. Препарат Кутерн можно принимать независимо от приёма пищи.

Абсорбция

Дапаглифлозин

После приёма внутрь дапаглифлозин быстро и полностью всасывается и может применяться независимо от приёма пищи. Сmax обычно достигается в течение 2 ч после приёма натощак. Значения Сmax и AUC увеличиваются пропорционально дозе дапаглифлозина. Абсолютная биодоступность дапаглифлозина после приёма внутрь в дозе 10 мг составляла 78 %.

Саксаглиптин

Саксаглиптин быстро всасывается после приёма внутрь натощак с достижением Cтах саксаглиптина и его основного метаболита в течение 2 и 4 ч (Тmах), соответственно. При увеличении дозы саксаглиптина отмечается пропорциональное увеличение значений Сmax и AUC саксаглиптина и его основного метаболита, дозозависимость наблюдалась вплоть до дозы 400 мг.

После однократного приёма саксаглиптина внутрь в дозе 5 мг здоровыми добровольцами средние значения AUC саксаглиптина и его основного метаболита в плазме составили 78 нгч/мл и 214 нгч/мл, а значения Сmax в плазме — 24 нг/мл и 47 нг/мл, соответственно. Коэффициенты внутрииндивидуальной вариабельности Сmax и AUC саксаглиптина были менее 12 %. После приёма внутрь всасывается не менее 75 % принятой дозы саксаглиптина.

Распределение

Дапаглифлозин

Дапаглифлозин примерно на 91 % связывается с белками. При различных заболеваниях (например, нарушение функции почек или печени) этот показатель не меняется.

Саксаглиптин

Связывание саксаглиптина и его основного метаболита с белками плазмы крови in vitro было ниже предела обнаружения, поэтому можно предположить, что изменения белкового состава крови при различных заболеваниях (например, нарушение функции почек или печени) не будут влиять на распределение саксаглиптина.

Метаболизм

Дапаглифлозин

Дапаглифлозин метаболизируется с образованием, главным образом, неактивного метаболита дапаглифлозин-3-О-глюкуронида. После приёма внутрь 50 мг 14С- дапаглифлозина 61 % принятой дозы метаболизировалось в дапаглифлозин-3-О-глюкуронид, на долю которого приходится 42 % общей плазменной радиоактивности (по AUC0-12ч), а на долю неизмененного дапаглифлозина — 39 % общей плазменной радиоактивности. Дапаглифлозин-3-О-глюкуронид или другие метаболиты не оказывают гипогликемического действия. Дапаглифлозин-3-О-глюкуронид формируется под действием фермента уридин-5’-дифосфо-глюкуронозилтрансферазы 1А9 (UGT1A9), присутствующего в печени и почках, а изоферменты цитохрома Р450 (CYP) вовлечены в метаболизм у человека в меньшей степени.

Саксаглиптин

Метаболизм саксаглиптина, главным образом, происходит под действием изофермента CYP3A4/5. Основной метаболит саксаглиптина, 5-гидроксисаксаглиптин, также является селективным, обратимым, конкурентным ингибитором ДПП-4, действие которого в отношении ДПП-4 выражено в 2 раза слабее, чем у саксаглиптина.

Выведение

Дапаглифлозин

Дапаглифлозин и его метаболиты выводятся, преимущественно, почками и только менее 2 % выводится в неизмененном виде. После приёма 50 мг 14С-дапаглифлозина было обнаружено 96 % радиоактивности: 75 % в моче и 21 % в фекалиях. Примерно 15 % радиоактивности, обнаруженной в фекалиях, приходилось на неизмененный дапаглифлозин.

Саксаглиптин

Саксаглиптин выводится почками и печенью. После однократного приёма 50 мг 14С- саксаглиптина 24 % дозы выводились почками в виде саксаглиптина и 36 % — в виде основного метаболита. Общая радиоактивность, обнаруженная в моче, соответствовала 75 % принятой дозы саксаглиптина. Средний почечный клиренс саксаглиптина (примерно 230 мл/мин) был выше средней расчётной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) (примерно 120 мл/мин), что указывает на активную почечную экскрецию. Для основного активного метаболита почечный клиренс был сопоставим с рСКФ. Около 22 % общей радиоактивности было обнаружено в фекалиях.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Нарушение функции почек

Дапаглифлозин

Дапаглифлозин противопоказан пациентам с почечной недостаточностью средней тяжести или тяжёлой степени (рСКФ<60 мл/мин/1,73 м2 или КК<60 мл/мин). В равновесном состоянии (приём дапаглифлозина 1 раз в сутки в дозе 20 мг в течение 7 дней) средняя системная экспозиция дапаглифлозина у пациентов с СД2 и нарушением функции почек лёгкой, средней или тяжёлой степени была на 32 %, 60 % и 87 % выше, соответственно, чем у пациентов с СД2 и нормальной функцией почек. При приёме в дозе 20 мг 1 раз в сутки более высокая системная экспозиция дапаглифлозина у пациентов с СД2 и нарушением функции почек не приводила к соответствующему увеличению клиренса глюкозы почками или экскреции глюкозы в течение суток. Суточная экскреция глюкозы почками в равновесном состоянии зависела от состояния функции почек: у пациентов с СД2 и нормальной функцией почек, или с нарушением функции почек лёгкой, средней или тяжёлой степени в сутки выводилось 85, 52, 18 и 11 г глюкозы, соответственно. Неизвестно, оказывает ли гемодиализ влияние на экспозицию дапаглифлозина.

Саксаглиптин

Степень нарушения функции почек не влияла на Сmах саксаглиптина и его основного метаболита. У пациентов с нарушением функции почек лёгкой степени (клиренс креатинина (КК) > 50 до ≤ 80 мл/мин) значения AUC саксаглиптина и его основного метаболита были, соответственно, в 1,2 и 1,7 раза выше, чем аналогичные показатели у лиц с нормальной функцией почек.

У пациентов с почечной недостаточностью средней тяжести (КК от 30 до ≤ 50 мл/мин) или тяжёлой степени (КК<30 мл/мин), а также у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, получающих гемодиализ, значения AUC саксаглиптина и его основного метаболита были, соответственно, в 2,1 и 4,5 раза выше, чем аналогичные показатели у лиц с нормальной функцией почек.

Нарушение функции печени

Дапаглифлозин

У пациентов с нарушением функции печени лёгкой или средней степени тяжести (классы А и В по Чайлд-Пью, соответственно) средние значения Сmax и AUC дапаглифлозина были, соответственно, на 12 % и 36 % выше по сравнению со здоровыми добровольцами. Данные различия не являются клинически значимыми.

У пациентов с нарушением функции печени тяжёлой степени (класс С по Чайлд-Пью) средние значения Сmax и AUC дапаглифлозина были на 40 % и 67 % выше, соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами.

Саксаглиптин

У пациентов с нарушением функции печени по сравнению со здоровыми добровольцами средние значения Сmax и AUC саксаглиптина после однократного приёма в дозе 10 мг были выше на 8 % и 77 %, соответственно. Значения Сmax и AUC основного метаболита были ниже на 59 % и 33 %, соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами.

Индекс массы тела, пожилой возраст, пол, раса

Индекс массы тела, возраст ≥65 лет, пол и раса не оказывали значимого влияния на фармакокинетику дапаглифлозина и саксаглиптина.

Дети и подростки

Исследования по изучению фармакокинетики препарата у детей не проводились.

На страницу препарата КУТЕРН

Предыдущий пункт описания препарата КУТЕРН

Следующий пункт описания препарата КУТЕРН