КУТЕРН - Фармакодинамика

Механизм действия

Препарат Кутерн объединяет два средства с взаимодополняющими механизмами действия для улучшения гликемического контроля: дапаглифлозин и саксаглиптин. Дапаглифлозин, селективный ингибитор натрий-глюкозного ко-транспортёра 2-го типа (SGLT2), подавляет реабсорбцию глюкозы в почках независимо от инсулина. Саксаглиптин, селективно ингибируя активность фермента дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), увеличивает глюкозозависимую секрецию инсулина (эффект инкретина). Действие обоих лекарственных средств регулируется концентрацией глюкозы в плазме крови.

Комбинация обоих средств клинически значимо снижает концентрацию гликированного гемоглобина (HbAlc), улучшая гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2). Хотя саксаглиптин не оказывает влияния на массу тела, выведение глюкозы с мочой (глюкозурия), вызываемое дапаглифлозином, сопровождается потерей калорий и снижением массы тела.

Дапаглифлозин

Дапаглифлозин является мощным, селективным и обратимым ингибитором SGLT2. SGLT2 экспрессируется в проксимальных почечных канальцах и отвечает за реабсорбцию глюкозы из клубочкового фильтрата обратно в кровоток. Ингибируя SGLT2, дапаглифлозин уменьшает реабсорбцию глюкозы и снижает почечный порог для глюкозы, тем самым, усиливая её выведение почками. В результате снижается концентрация глюкозы в плазме крови натощак и после приёма пищи.

Дапаглифлозин не нарушает нормальную продукцию эндогенной глюкозы в ответ на гипогликемию. Выведение глюкозы почками, вызванное дапаглифлозином, сопровождается потерей калорий и снижением массы тела, в основном, за счёт уменьшения массы жировой ткани, в том числе, висцерального жира.

Саксаглиптин

Саксаглиптин является мощным, селективным, обратимым, конкурентным ингибитором фермента ДПП-4, отвечающего за расщепление гормонов инкретинов. При повышении концентрации глюкозы в крови гормоны инкретины, глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП), усиливают синтез инсулина и его высвобождение из бета-клеток поджелудочной железы.

ГПП-1 также снижает секрецию глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы, что приводит к уменьшению продукции глюкозы в печени. Повышая и длительно сохраняя концентрацию активных инкретинов, саксаглиптин увеличивает высвобождение инсулина и снижает концентрацию глюкагона в кровотоке, тем самым, снижая концентрации глюкозы натощак и после приёма пищи у пациентов с СД2.

Фармакодинамика

Клиническая эффективность и безопасность

Гликемический контроль

Сопутствующая терапия саксаглиптином и дапаглифлозином у пациентов с неадекватным контролем гликемии на фоне приёма метформина

В 24-недельном исследовании комбинации саксаглиптина 5 мг и дапаглифлозина 10 мг в добавление к метформину XR в сравнении с саксаглиптином 5 мг или дапаглифлозином 10 мг в добавление к метформину XR принимали участие пациенты с СД2 и неадекватным контролем гликемии на фоне монотерапии метформином.

В группе комбинации саксаглиптина и дапаглифлозина было достигнуто существенно большее снижение концентрации HbAlc через 24 недели по сравнению с группой саксаглиптина и группой дапаглифлозина. Скорректированное среднее изменение концентрации HbAlc от исходного значения составило -1,47 % у пациентов, получавших комбинацию саксаглиптина 5 мг и дапаглифлозина 10 мг с метформином XR, -0,88 % у пациентов, получавших саксаглиптин 5 мг с метформином XR, и -1,20 % у пациентов, получавших дапаглифлозин 10 мг с метформином XR.

В целом, среднее снижение концентрации HbAlc от исходных значений было более выражено у пациентов с более высокой исходной концентрацией HbAlc.

Добавление дапаглифлозина пациентам с неадекватным контролем гликемии на фоне терапии саксаглиптином и метформином

В 24-недельном исследовании с последующим его продлением до 52-х недель последовательное добавление дапаглифлозина 10 мг к саксаглиптину 5 мг и метформину сравнивали с добавлением плацебо к саксаглиптину 5 мг и метформину у пациентов с неадекватным контролем гликемии на фоне терапии метформином и саксаглиптином.

Через 24 недели в группе дапаглифлозина в добавление к саксаглиптину и метформину было достигнуто статистически значимо большее снижение концентрации HbAlc но сравнению с группой плацебо в добавление к саксаглиптину и метформину: скорректированное среднее изменение концентрации HbAlc от исходного значения составило, соответственно, -0,82 % и -0,10 %. Эффект на снижение концентрации HbAlc через 24 недели терапии сохранялся до 52 недель.

Добавление саксаглиптина пациентам с неадекватным контролем гликемии на фоне терапии дапаглифлозином и метформином

В 24-недельном исследовании с последующим его продлением до 52-х недель последовательное добавление саксаглиптина 5 мг к дапаглифлозину 10 мг и метформину сравнивали с добавлением плацебо к дапаглифлозину 10 мг и метформину у пациентов с СД2 и неадекватным контролем гликемии на фоне терапии метформином и дапаглифлозином.

Через 24 недели в группе саксаглиптина в добавление к дапаглифлозину и метформину было достигнуто статистически значимо большее снижение концентрации HbAlc но сравнению с группой плацебо в добавление к дапаглифлозину и метформину: скорректированное среднее изменение концентрации HbAlc от исходного значения составило, соответственно, -0,51 % и -0,16 %. Эффект на снижение концентрации HbAlc через 24 недели терапии сохранялся до 52 недель.

Масса тела

Терапия комбинацией дапаглифлозина и саксаглиптина приводила к снижению массы тела от исходного значения. В исследовании сопутствующей терапии саксаглиптином и дапаглифлозином у пациентов с неадекватным контролем гликемии на фоне приёма метформина, скорректированное среднее изменение массы тела через 24 недели от исходного значения (исключая данные пациентов, которым были назначены дополнительные сахароснижающие препараты) составило -2,05 кг в группе комбинации саксаглиптина 5 мг, дапаглифлозина 10 мг и метформина, -2,39 кг в группе дапаглифлозина 10 мг и метформина, тогда как в группе саксаглиптина 5 мг и метформина изменения массы тела отмечено не было (0,00 кг).

Артериальное давление

Терапия комбинацией дапаглифлозина и саксаглиптина приводила к снижению систолического артериального давления (САД) на 1,3-2,2 мм ртутного столба от исходного значения и диастолического артериального давления (ДАД) на 0,5-1,2 мм ртутного столба Умеренное снижение АД сохранялось с течением времени, к 24 неделе терапии САД<130 мм ртутного столба или ДАД<80 мм ртутного столба было отмечено у схожего количества пациентов в группах лечения.

Макроваскулярные осложнения

Клинические исследования, убедительно показывающие снижение риска макроваскулярных осложнений при применении дапаглифлозина или другого антидиабетического препарата, не проводились. В ходе мета-анализа 21 клинического исследования дапаглифлозина применение дапаглифлозина не сопровождалось повышением риска развития нежелательных сердечно-сосудистых осложнений.

Применение у патентов с СД2 и сердечно-сосудистым заболеванием

Дапаглифлозин

Терапия дапаглифлозином 10 мг в добавление к текущей сахароснижающей терапии в течение 24 недель приводила к существенному снижению концентрации HbAlc и улучшению клинических показателей у пациентов с СД2 и сердечно-сосудистым заболеванием (ССЗ) по сравнению с плацебо. Также отмечено значимое снижение массы тела и САД в положении сидя, с сохранением данных эффектов в течение 104 недель терапии.

Саксаглиптин

В исследовании SAVOR (Оценка сердечно-сосудистых исходов у пациентов с сахарным диабетом, принимающих саксаглиптин) было показано, что саксаглиптин не увеличивает риск сердечно-сосудистых осложнений (таких как смерть от ССЗ, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный ишемический инсульт) по сравнению с плацебо при добавлении к стандартной базовой терапии (относительный риск [ОР] 1,00; 95 % доверительный интервал (ДИ) 0,89, 1,12).

Не отмечено увеличения риска вторичной комбинированной конечной точки, включавшей в себя смерть от ССЗ, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный ишемический инсульт, госпитализацию по поводу сердечной недостаточности, нестабильной стенокардии или реваскуляризации коронарных артерий, по сравнению с плацебо (OP 1,02; 95 % ДИ 0,94, 1,11). Общая смертность была сопоставимой в группах саксаглиптина и плацебо (ОР 1,11; 95 % ДИ 0,96, 1,27).

В исследовании было отмечено увеличение частоты госпитализации по поводу сердечной недостаточности в группе саксаглиптина (3,5 %) по сравнению с группой плацебо (2,8 %) с номинальной статистической значимостью (то есть без выполнения поправки для множественных конечных точек) в пользу плацебо (ОР 1,27; 95 % ДИ 1,07, 1,51; Р = 0,007). У пациентов с сердечной или почечной недостаточностью в анамнезе, получавших саксаглиптин, не было отмечено более высокой частоты первичной комбинированной конечной точки, вторичной комбинированной конечной точки и общей смертности по сравнению с группой плацебо.

В группе саксаглиптина динамика значения HbAlc была достоверно более выраженной, а процент пациентов, достигших целевого значения HbAlc, был выше, чем в группе плацебо. При этом интенсификация гипогликемической терапии или добавление инсулина в группе саксаглиптина потребовались значительно меньшему количеству пациентов, чем в группе плацебо.

На страницу препарата КУТЕРН

Предыдущий пункт описания препарата КУТЕРН

Следующий пункт описания препарата КУТЕРН