КСТАНДИ - Фармакокинетика

Энзалутамид плохо растворим в воде. В данном препарате растворимость энзалутамида увеличена благодаря использованию каприлокапроил макроголглицеридов и эмульгатора/сурфактанта. В доклинических исследованиях абсорбция энзалутамида увеличивалась при растворении в каприлокапроил макроглицеридах.

Фармакокинетика энзалутамида была изучена у больных раком предстательной железы и у здоровых добровольцев. Средний период полувыведения (T½) энзалутамида у пациентов после однократного перорального приёма составляет 5,8 суток (от 2,8 до 10,2 дней), а равновесная концентрация достигается примерно через месяц. При ежедневном пероральном введении энзалутамид аккумулируется примерно в 8,3 раз быстрее разовой дозы. Суточные колебания концентрации в плазме крови незначительные (соотношение от пика до минимума 1,25). Выведение энзалутамида, главным образом, осуществляется путём печеночного метаболизма с образованием активного метаболита, который является столь же активным, как и энзалутамид и циркулирует в плазме примерно в той же концентрации, что и энзалутамид.

Абсорбция

Максимальная концентрация в плазме (Сmах) энзалутамида у пациентов наблюдалась через 1-2 часа после приёма. На основе изучения баланса массы у людей, всасывание при пероральном приёме энзалутамида оценивается, по меньшей мере, на уровне 84,2 %. Энзалутамид не является субстратом эффлюксных транспортеров Р-гликопротеина или BCRP. Стабильный уровень, среднее значение Сmах энзалутамида и его активного метаболита составляет 16,6 пг/мл (коэффициент вариации [CV] 23 %) и 12,7 пг/мл (CV 30%) соответственно.

Прием пищи не оказывает значимого влияния на степень абсорбции энзалутамида. В клинических исследованиях Кстанди применялся независимо от приёма пищи.

Распределение

Средний объём распределения энзалутамида у пациентов после однократного перорального приёма составляет 110 л (CV 29 %). Объём распределения энзалутамида больше, чем объём общего количества жидкости в организме, что указывает на активное распределение в периферических тканях. Исследования на грызунах показали, что энзалутамид и его активный метаболит может проникать через гематоэнцефалический барьер.

Энзалутамид на 97-98 % связывается с белками плазмы, в первую очередь с альбумином. Активный метаболит связывается с белками плазмы на 95 %. В исследованиях in vitro не отмечалось замещения связывания с белками плазмы между энзалутамидом и другими препаратами с высокой связывающей способностью (варфарин, ибупрофен и салициловая кислота).

Метаболизм

Энзалутамид активно метаболизируется. В плазме крови человека присутствуют два основных метаболита: N-десметил энзалутамид (активный) и производное соединение карбоновой кислоты (неактивный). Энзалутамид метаболизируется ферментами CYP2C8 и, в меньшей степени, CYP3A4/5, которые играют важную роль в формировании активного метаболита. В исследовании in vitro N-десметил энзалутамид метаболизируется до метаболита карбоновой кислоты за счёт карбоксилэстеразы 1, которая также играет небольшую роль в метаболизме энзалутамида до метаболита карбоновой кислоты. N-десметил энзалутамид не метаболизировался ферментами CYP in vitro.

В условиях клинического применения энзалутамид является сильным индуктором фермента CYP3A4, умеренным индуктором ферментов CYP2C9 и CYP2C19, и не имеет клинически значимого влияния на фермент CYP2C8.

Выведение

Средний кажущийся клиренс энзалутамида у пациентов составляет от 0,520 и 0,564 л/час. При пероральном приёме меченного 14С-энзалутамида к 77 дню выводилось приблизительно 84,6 % радиоактивной дозы: 71,0 % выводился почками (в первую очередь как неактивный метаболит с незначительным количеством энзалутамида и активного метаболита), и 13,6 % выводился через кишечник (0,39 % дозы энзалутамида в неизменённом виде).

Данные лабораторных исследований показывают, что энзалутамид не является субстратом для OATP1B1, ОАТР1В3 или OCT1; и N-десметил энзалутамид не является субстратом для Р-гликопротеина и BCRP.

Данные лабораторных исследований показывают, что энзалутамид и его основные метаболиты не ингибируют следующие транспортёры при клинически значимых концентрациях: OATP1B1, ОАТР1В3, OCT2 или OAT1.

Линейность

В диапазоне доз от 40 до 160 мг серьёзных отклонений от пропорциональности дозы не наблюдается. Значения стабильного уровня Cmin энзалутамида и его активного метаболита у отдельных пациентов оставались неизменными в течение более одного года продолжительной терапии, демонстрируя временную линейную фармакокинетику после достижения стабильного уровня концентрации.

Особенности фармакокинетики у отдельных категорий пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью

Исследования по применению энзалутамида у пациентов с почечной недостаточностью не проводились. Пациенты с уровнем сывороточного креатинина > 177 мкмоль/л (2 мг/дл) были исключены из клинических исследований. Основываясь на популяционном анализе фармакокинетики, для пациентов со значениями клиренса креатинина > 30 мл/мин (по формуле Кокрофт и Голт) коррекция дозы не требуется. Энзалутамид не изучался у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) или терминальной стадией почечной недостаточности, поэтому при лечении этих пациентов рекомендуется назначать препарат с осторожностью. Маловероятно, что энзалутамид будет значительно выводиться с помощью интермиттирующего гемодиализа или постоянного амбулаторного перитонеального диализа.

Пациенты с печёночной недостаточностью

Фармакокинетика энзалутамида была изучена у пациентов с исходной лёгкой (N = 6) или умеренной (N = 8) печёночной недостаточностью (классы А и В по шкале Чайлд-Пью, соответственно) и у 14 пациентов из контрольной группы с нормальной функцией печени. После однократного перорального приёма энзалутамида в дозе 160 мг, значения AUC и Сmах энзалутамида у пациентов с лёгкой недостаточностью увеличились на 5 % и 24%, соответственно, а значения AUC и Сmах энзалутамида у пациентов с умеренными нарушениями увеличились на 29 % и снизились на 11% соответственно по сравнению с контрольной группой. На сумму несвязанного энзалутамида плюс несвязанный активный метаболит, значения AUC и Сmах у пациентов с лёгкими нарушениями увеличились на 14 % и 19% соответственно, a AUC и Cmaxу пациентов с умеренными нарушениями увеличились на 14 % и снизились на 17% соответственно по сравнению с контрольной группой. Однако у пациентов в группе с умеренной печёночной недостаточностью наблюдалось незначительное ухудшение параметров, указывающее на снижение метаболической функции (альбумин, протромбиновое время), и, следовательно, нельзя исключить, что этот эффект у пациентов с умеренной печёночной недостаточностью может быть выше.

Пациенты с исходной тяжёлой печёночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью) были исключены из клинических исследований.

Расовая принадлежность

Большинство пациентов, участвовавших в клинических исследованиях (>84 %), были европейцами. По данным исследования фармакокинетики у пациентов с раком предстательной железы в Японии не отмечалось клинически значимых различий в фармакокинетике между европейцами и японцами. Данных для оценки потенциальных различий фармакокинетики энзалутамида между другими расами недостаточно.

Пожилые люди

Не было отмечено клинически значимого влияния возраста на фармакокинетику энзалутамида. Коррекция дозы у пожилых людей не требуется.

На страницу препарата КСТАНДИ

Предыдущий пункт описания препарата КСТАНДИ

Следующий пункт описания препарата КСТАНДИ