КСТАНДИ - Фармакодинамика

Механизм действия

Рак предстательной железы зависит от наличия андрогенов и реагирует на подавление активности андрогенных рецепторов. Несмотря на низкие или даже неопределяемые уровни андрогенов в плазме крови, активность андрогенных рецепторов на клетках опухоли продолжает способствовать прогрессированию болезни. Стимуляция роста опухолевых клеток с помощью андрогенных рецепторов требует их транслокации в ядро клетки и связывания с ДНК. Энзалутамид является мощным ингибитором андрогенных рецепторов, который блокирует несколько этапов сигнального пути андрогенных рецепторов. Энзалутамид конкурентно ингибирует связывание андрогенов с андрогенными рецепторами, угнетает ядерную транслокацию активированных рецепторов и ингибирует связывание активированных рецепторов андрогенов с ДНК даже в условиях избыточной экспрессии андрогенных рецепторов и в клетках опухоли, резистентных к антиандрогенам. Лечение энзалутамидом подавляет рост клеток опухоли предстательной железы и может индуцировать гибель клеток и регрессию опухоли.

В доклинических исследованиях у энзалутамида отсутствовала активность агониста андрогенных рецепторов.

Фармакодинамика

В ходе клинического исследования III фазы у пациентов после неэффективности химиотерапии доцетакселом, у 54 % пациентов, получавших энзалутамид, по сравнению с 1,5 % пациентов, получавших плацебо, наблюдалось, по крайней мере, 50%-ное снижение уровня ПСА по сравнению с исходным уровнем.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность энзалутамида была установлена в двух рандомизированных, плацебо-контролируемых, многоцентровых клинических исследованиях III фазы [CRPC2 (AFFIRM), MDV3100-03 (PREVAIL)] у пациентов с прогрессирующим метастатическим раком предстательной железы, у которых прогрессия заболевания наблюдалась на фоне антиандрогенной терапии [при использовании аналога лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона (ЛГРГ) или после билатеральной орхиэктомии]. В исследовании PREVAIL принимали участие пациенты, не получавшие лечения с использованием химиотерапии;

при этом в исследовании AFFIRM принимали участие пациенты, получавшие до этого химиотерапию с использованием доцетаксела. Все пациенты продолжали прием аналогов ЛГРГ или перенесли билатеральную орхиэктомию.

Исследование MDV3100-03 (PREVAIL) (пациенты, не получавшие химиотерапию)

1717 пациентов без симптомов или с умеренно выраженными симптомами были рандомизированы 1:1 в группы энзалутамида в дозе 160 мг 1 раз в день (N = 872) либо плацебо 1 раз в день (N = 845).

При проведении предварительно запланированного промежуточного анализа для общей выживаемости было показано, что лечение энзалутамидом приводило к статистически достоверному увеличению общей выживаемости по сравнению с плацебо со снижением риска смерти на 29,4 %, [отношение рисков (ОР) = 0,706 (95 % ДИ: 0,596; 0,837), р <0,0001]. На момент проведения промежуточного анализа 27,6 % (241 из 872) пациентов в группе энзалутамида умерли по сравнению с 35,4 % (299 из 845) пациентов в группе плацебо. Расчетная медиана общей выживаемости составила 32,4 месяца (95 % ДИ: 30,1, не достигнута) в группе энзалутамида и 30,2 месяца (95 % ДИ: 28,0, не достигнута) в группе плацебо. Кроме того, 40 % пациентов в группе энзалутамида и 70 % пациентов в группе плацебо получали последующие варианты терапии с доказанным увеличением общей выживаемости.

При проведении запланированного анализа рБПВ было продемонстрировано статистически достоверное улучшение между группами лечения со снижением риска радиографической прогрессии или смерти на 81,4 % в группе энзалутамида [ОР = 0,186 (95 % ДИ: 0,149, 0,231), р < 0,0001]. Прогрессия отмечалась у ста восемнадцати (14 %) пациентов в группе энзалутамида и у 321 (40 %) пациентов в группе плацебо. Медиана рБПВ не была достигнута (95 % ДИ: 13.8, не достигнута) в группе энзалутамида и составила 3.9 месяцев (95 % ДИ: 3,7, 5,4) в группе плацебо. Одинаковое улучшение рБПВ наблюдалось среди всех заранее определённых подгрупп пациентов (возраст, исходный статус ECOG, исходный уровень ПСА и ЛДГ, балл Глисона на момент диагноза, висцеральное заболевание при скрининге). При проведении запланированного анализа рБПВ во время наблюдения, который основывался на оценке радиографической прогрессии исследователем, было продемонстрировано статистически достоверное улучшение между группами лечения со снижением риска радиографической прогрессии или смерти на 69,3 % в группе энзалутамида [ОР = 0,307 (95 % ДИ: 0.267, 0,353), р < 0,0001]. Медиана рБПВ составила 19,7 месяца в группе энзалутамида и 5,4 месяца в группе плацебо.

В дополнение к составным первичным показателям эффективности статистически достоверное улучшение было продемонстрировано в отношении следующих проспективно определённых конечных точек.

Медиана времени до начала цитотоксической химиотерапии составила 28,0 месяцев в группе энзалутамида и 10,8 месяцев в группе плацебо (ОР = 0,350, 95 % ДИ: [0,303, 0,403], р< 0,0001).

Процент пациентов в группе энзалутамида с исходно определявшимся заболеванием и имевших объективный ответ со стороны мягких тканей составил 58,8 % (95% ДИ: 53,8, 63,7) по сравнению с 5,0 % (95% ДИ: 3,0, 7,7) пациентов в группе плацебо. Абсолютное различие в объективном ответе со стороны мягких тканей между группами энзалутамида и плацебо составило 53,9 % (95% ДИ: 48,5%, 59,1%, р < 0,0001). Полный ответ был отмечен у 19,7 % пациентов в группе энзалутамида по сравнению с 1,0 % пациентов в группе плацебо, и частичный ответ был отмечен у 39,1 % пациентов в группе энзалутамида против 3,9 % пациентов в группе плацебо.

Энзалутамид достоверно снижал риск первого костного осложнения на 28 % [ОР = 0,718 (95% ДИ: 0,610, 0,844) р < 0,0001]. У пациентов, получавших энзалутамид, отмечался достоверно более высокий ПСА-ответ (определялся как снижение > 50 % от исходного уровня), по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, 78,0 % против 3,5% (различие = 74,5 %, р < 0,0001).

Медиана времени до ПСА-прогрессии по критериям PCWG2 составила 11.2 месяца для пациентов в группе энзалутамида и 2,8 месяца для пациентов в группе плацебо [ОР = 0,169, (95 % ДИ: 0,147, 0,195), р < 0,0001].

Лечение энзалутамидом снижало риск ухудшения по шкале FACT-Р на 37,5 % по сравнению с плацебо (р < 0,001). Медиана времени до ухудшения по шкале FACT-P составила 11,3 месяцев в группе энзалутамида и 5,6 месяцев в группе плацебо.

Исследование CRPC2 (AFFIRM) (пациенты, получавшие химиотерапию)

Эффективность и безопасность энзалутамида у пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (КРРПЖ), которые получали доцетаксел и использовали аналог ЛГРГ или перенесли орхиэктомию, оценивалась в рандомизированном, плацебо-контролируемом, многоцентровом клиническом исследовании III фазы. 1199 пациентов были рандомизированы 2:1 в группы энзалутамида в дозе 160 мг 1 раз в день (N = 800) либо плацебо 1 раз в день (N = 399).

Запланированный по протоколу промежуточный анализ после 520 смертей продемонстрировал статистически значимое превосходство в общей выживаемости у пациентов, получавших энзалутамид, по сравнению с пациентами из группы плацебо: медиана выживаемости 18,4 и 13,6 месяцев соответственно (ОР = 0,631 95 % ДИ: [0,529, 0,752], р< 0,0001).

Радиографическая выживаемость без прогрессии (оценка исследователей с использованием критериев оценки ответа солидных опухолей на терапию (RESICT) версии 1.1 для мягких тканей и появление 2 или более поражений костей на остеосцинтиграфии) составила 8,3 месяца у пациентов, получавших энзалутамид, и 2,9 месяца у пациентов, получавших плацебо (ОР = 0,404, 95 % ДИ: [0,350, 0,466], р < 0,0001). Анализ включал 216 смертей без документированного прогрессирования и 645 документально подтвержденных случаев прогрессии, 303 из которых (47 %) были связаны с прогрессированием в мягких тканях, 268 (42 %) были обусловлены прогрессированием костных метастазов и 74 (11 %) были связаны с поражением мягких и костных тканей. Подтвержденное снижение уровня ПСА на 50 % или 90% наблюдалось у 54,0 % и 24,8% пациентов, которые получали энзалутамид, и у 1,5 % и 0,9% пациентов, которые получали плацебо (р<0,0001). Медиана времени до ПСА-прогрессии составила 8,3 месяца у пациентов, которые получали энзалутамид, и 3,0 месяца у пациентов из группы плацебо (ОР = 0,248, 95 % ДИ: [0,204, 0,303], р < 0,0001).

Медиана времени до появления первого костного осложнения составила 16,7 месяцев у пациентов, получавших энзалутамид, и 13,3 месяца у пациентов, получавших плацебо (ОР = 0,688, 95 % ДИ: [0,566, 0,835], р <0,0001). Эффективность энзалутамида у пациентов, получавших абиратерон, не была изучена.

Пожилые люди

Из 1671 пациента, получавшего энзалутамид в исследованиях фазы III, 1261 пациент (75 %) был в возрасте 65 лет и старше и 516 пациентов (31 %) были в возрасте 75 лет и старше. У данных пожилых пациентов и более молодых пациентов не отмечалось каких-либо различий в безопасности и эффективности.

На страницу препарата КСТАНДИ

Предыдущий пункт описания препарата КСТАНДИ

Следующий пункт описания препарата КСТАНДИ