КСИДАЛБАTM - Фармакокинетика

Фармакокинетика далбаванцина изучалась у здоровых добровольцев, у пациентов, в том числе у особых групп пациентов. Системное действие далбаванцина является дозопропорциональным при разовых дозах от 140 до 1120 мг, что указывает на линейную фармакокинетику далбаванцина. Кумуляция далбаванцина после многократных внутривенных инфузий, проводимых раз в неделю в период до 8 недель (1000 мг в первый день и по 500 мг в период до 7 недель), у здоровых взрослых добровольцев не наблюдалась. Средний период полувыведения в конечной фазе (t1/2) составил 327 (от 333 до 405) часов. Фармакокинетику далбаванцина лучше всего описывать с использованием трёхкомпонентной модели (αиβ фазы распределения с последующей конечной фазой выведения). Таким образом, период полураспределения (t1/2β), который представляет собой большую часть клинически значимого профиля концентрация-время, составляет от 5 до 7 дней и стабилен при применении один раз в неделю.

Ожидаемые фармакокинетические параметры далбаванцина при однократном и двукратном режиме дозирования представлены в таблице ниже.

Средние фармакокинетические параметры далбаванцина во время фармакокинетического исследования1

2 1500 мг однократно, исследование DUR001-303

3 1000 мг в 1-й день+500 мг в 8-й день, исследование DUR001-303

Распределение

Клиренс и объём распределения при равновесном состоянии сопоставимы у здоровых лиц и пациентов с инфекциями. Объём распределения при равновесном состоянии соотносился с объёмом внеклеточной жидкости. Далбаванцин обратимо связывается с белками плазмы человека, в первую очередь с альбуминами. Связывание далбаванцина с белками плазмы составляет 93 % и не зависит от концентрации препарата, наличия почечной недостаточности или печёночной недостаточности. На 7 день после однократного внутривенного введения 1000 мг далбаванцина здоровым добровольцам, значение площади под кривой концентрация-время (AUC) в серозной жидкости кожных волдырей составляло (связанный и несвязанный далбаванцин) около 60 % от площади под кривой концентрация-время (АUС) в плазме.

Биотрансформация

Метаболиты в плазме человека выявлялись в незначительном количестве. Метаболиты гидроксидалбаванцин и маннозил агликон обнаруживаются в моче (<25 % введенной дозы). Метаболические пути, ответственные за образование этих метаболитов, не установлены;

однако, в связи с относительно низким вкладом метаболизма в общую элиминацию далбаванцина, взаимодействия препарат-препарат через ингибирование или индукцию метаболизма далбаванцина не ожидается. Гидроксидалбаванцин и маннозил агликон демонстрируют значительно меньшую антибактериальную активность по сравнению с далбаванцином.

Выведение

После введения разовой дозы 1000 мг далбаванцина здоровым добровольцам в среднем 19- 33 % введенной дозы выводилось почками в виде далбаванцина и 8-12 % в виде метаболита гидроксидалбаванцина. Около 20 % введенной дозы выводилось через кишечник.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность

Фармакокинетика далбаванцина оценивалась у 28 пациентов с различной степенью почечной недостаточности и у 15 добровольцев с нормальной функцией почек из контрольной группы. После разового введения 500 мг или 1000 мг далбаванцина, средний плазменный клиренс (СLT) был ниже на 11 %, 35% и 47% у лиц с лёгкой степенью тяжести (CLCR 50-79 мл/мин), средней степенью тяжести (CLCR 30-49 мл/мин) и тяжёлой степенью тяжести (CLCR <30 мл/мин) почечной недостаточности соответственно, в сравнении с лицами с нормальной функцией почек. Средняя площадь под кривой концентрация-время для лиц с клиренсом креатинина <30 мл/мин была почти в 2 раза выше. Клиническое значение снижения среднего клиренса плазмы (СLT) и связанного повышения площади под кривой концентрация-время 0- ∞, отмеченного в этих исследованиях фармакокинетики далбаванцина у лиц с тяжёлой степенью почечной недостаточности, не установлено. Фармакокинетика далбаванцина у лиц с терминальной стадией почечной недостаточности, проходящих регулярные процедуры гемодиализа (3 раза в неделю), сходна с таковой у лиц с лёгкой или средней степенями тяжести почечной недостаточности. Менее чем 6 % введенной дозы удаляется через 3 часа гемодиализа.

Печеночная недостаточность

Фармакокинетика далбаванцина оценивалась у 17 пациентов с лёгкой, средней и тяжёлой степенями тяжести печёночной недостаточности и сравнивалась с фармакокинетикой 9 здоровых добровольцев с нормальной функцией печени. Средняя площадь под кривой концентрация-время у пациентов с лёгкой степенью тяжести печёночной недостаточности в сравнении с лицами с нормальной функцией печени не изменялась;

однако площадь под кривой концентрация-время уменьшилась на 28 % и 31% соответственно у пациентов со средней и тяжёлой степенями тяжести печёночной недостаточности. Причина и клиническое значение сниженных показателей у пациентов со средней и тяжёлой степенями тяжести печёночной недостаточности неизвестны.

Пол

Клинически значимых различий, связанных с полом, в фармакокинетике далбаванцина не выявлено ни у здоровых добровольцев, ни у пациентов с инфекционными заболеваниями. Коррекции дозы в зависимости от пола не требуется.

Люди пожилого возраста

В клинические исследования были включены пациенты в возрасте до 93 лет. Фармакокинетика далбаванцина значимо не изменялась с возрастом, поэтому коррекции дозы в зависимости от возраста не требуется.

На страницу препарата КСИДАЛБАTM

Предыдущий пункт описания препарата КСИДАЛБАTM

Следующий пункт описания препарата КСИДАЛБАTM