КСАЛКОРИ - инструкция по применению

Навигация по инструкции препарата

1. Регистрационный номер
2. Торговое наименование
3. Международное непатентованное наименование
4. Лекарственная форма
5. Состав
6. Описание
7. Фармакотерапевтическая группа
8. Код АТХ
9. Фармакодинамика
10. Фармакокинетика
11. Показания к применению
12. Противопоказания
13. С осторожностью
14. Применение при беременности и в период грудного вскармливания
15. Способ применения и дозы
16. Побочное действие
17. Передозировка
18. Взаимодействие с другими лекарственными средствами
19. Особые указания
20. Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
21. Форма выпуска
22. Хранение
23. Срок годности
24. Условия отпуска из аптек
25. Производитель

Регистрационный номер

ЛП-001917

Торговое наименование

Ксалкори

Международное непатентованное наименование

Кризотиниб

Лекарственная форма

капсулы

Состав

Состав на 1 капсулу:

активное вещество: кризотиниб - 200 мг, 250 мг.

вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный 2,00/2.50 мг, целлюлоза микрокристаллическая 83,00/103.75 мг, кальция фосфат 83.00/103.75 мг.

карбоксиметилкрахмал натрия 20,00/25,00 мг. магния стеарат 12.00/15.00 мг.

Состав желатиновой капсулы:

Дозировка 200 мг: корпус капсулы -желатин 44.27 мг. титана диоксид 1.33 мг, крышечка капсулы — желатин 29,55 мг, титана диоксид 0.60 мг. краситель железа оксид красный (Е 172) 0.25 мг.

Дозировка 250 мг: корпус капсулы — желатин 55.99 мг, титана диоксид 1.14 мг, краси тель железа оксид красный (Е 172) 0.47 мг.

крышечка капсулы — желатин 37,33 мг, титана диоксид 0.76 мг, краситель железа оксид красный (Е 172) 0,31 мг.

Состав чернил: шеллак 24-27 %, этанол 23-26 %, изопропанол 1-3 %, бутанол 1-3 %, нропиленгликоль 3-7 %. краситель железа оксид чёрный (Е 172) 24-28 %. аммиака раствор концентрированный 1-2 %, калия гидроксид 0.05-0.1 %. вода очищенная 15-18%.

Описание

Дозировка 200 мг: твёрдые желатиновые капсулы № 1 с крышечкой розового цвета и корпусом белого цвета, с наднисыо черного цвета "Pfizer" - на крышечке и "CRZ200" - на корпусе.

Содержимое капсулы — белый или слегка жел товатый порошок.

Дозировка 250 мг: твёрдые желатиновые капсулы № 0 с крышечкой и корпусом розового цвета, с надписью черного цвета "Pfizer" - па крышечке н "CRZ250" - на корпусе. Содержимое капсулы — белый или слегка желтоватый порошок.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое средство - протеинтирозинкиназы ингибитор

Код АТХ

L01XE16

Фармакодинамика

Кризотиниб является селективным низкомолекулярным ингибитором рецензоров тирозинкиназы (RTK), в том числе киназы анапластической лимфомы (ALK) и его онкогенных вариантов (то есть продуктов слияния АЕК и отдельных её мутаций). Кризотнниб является также ингибитором рецепторов фактора роста геиатоцитов (HGFR, c-Met), представителей семейства RTK. Кризотнниб в зависимой от концентрации степени ингибирует активность АЕК. и c-Met в биохимических тестах, а также ингибирует фосфорилирование и модулирует киназозависимыс фенотипы в рамках клеточных анализов. Кризотиниб обладает мощной и селективной ингибиторной активностью и индуцирует апоптоз линий опухолевых клеток, экспрессирующих продукты слияния ALK (в том числе EME4-ALK и NPM-ALK) либо демонстрирующих амплификацию ALK или МЕТ. Противоопухолевый эффект кризотинпба дозозависим и коррелирует с выраженностью фармакоди нами веского ингибирования фосфорилирования продуктов слияния АЕК (в том числе EML4-ALK и NPM-ALK) в опухолях in vivo.

Фармакокинетика

После однократного перорального приема кризотиниба натощак время достижения максимальной концентрации в плазме крови (TCmax) составляет от 4 до 6 ч. 11а фоне приема кризотинпба в дозе 250 мг два раза в сутки равновесная концентрация кризотинпба достигается в течение 15 дней и остается неизменной, при этом средний коэффициент накопления равен 4.8. Параметры системной экспозиции (максимальная концентрация в плазме крови (Сmax ) и площадь под кривой «концентрация–время» (AUC)) в диапазоне доз 200 мг- 300 мг 2 раза в сутки возрастают в большей степени относительно принятой дозы.

При приеме кризотиниба 2 раза в сутки равновесная концентрация дос тигается в течение 15 дней.

Абсолютная биодоступ ность кризотиниба при однократном пероральном приеме в дозе 250 мг составляет 43 %.

У здоровых добровольцев при однократном пероральном приеме кризотиниба в дозе 250 мг прием пищи с высоким содержанием жиров снижает значения AUCinf и Сmax приблизительно па 14 %. Таким образом, кризотипиб можно принимать вне зависимости от приема пищи.

Метаболизм и выведение

В исследованиях in vitro было показано, что метаболический клиренс кризотиниба осуществляется преимущественно изоферментами CYP3A4/5. Основными путями метаболизма у человека являются окисление пиперидинового кольца до лактама кризотиниба и O-деалкилированис с последующим конъюгированием О-деалкилированных метаболитов 2 фазы.

При однократном приеме кризотиниба терминальный период нолувывсдсния из плазмы крови составлял 42 ч.

При однократном приеме 250 мг кризотиниба, меченного радиоактивным изотопом, здоровыми добровольцами 63 % и 22 % принятой дозы выводи тся через кишечник и ночки, соответственно. При этом приблизительно 53 % и 2.3% принятой дозы приходилось на долю неизмененного кризотиниба при выведении через кишечник и ночки, соответственно. Средний кажущийся клиренс кризотиниба в равновесной концентрации был ниже (60 л/ч) после применения кризотиниба в дозе 250 мг два раза в сутки, чем после применения в дозе 250 мг один раз в сутки (100 л/ч). Скорее всего, это связано с повышенным угнетением изофермента CYP3A после применения нескольких доз.

Распределение

Связывание кризотиниба с белками плазмы крови in vitro составляет 91 %. вне зависимости от концентрации.

Результаты исследований in vitro позволяют предполагать, что кризотипиб является субстратом Р -гликопротеина.

Коэффициент соотношения концентрации в плазме или крови составляет приблизительно 1.

Пациенты с нарушением функции почек

Не требуется коррекции дозы кризотиниба у пациентов с нарушением функции почек лёгкой степени тяжести (клиренс креатинина (КК) от 60 мл/мин до 90 мл/мин) и средней степени тяжести (КК от 30 мл/мип до 60 мл/мин), так как равновесные концентрации в этих случаях практически не отличаются от равновесной концентрации кризотиниба у пациен го" с нормальной функцией почек. Кроме того, было установлено, что КК никак не влияет на фармакокинетику кризотиниба.

После однократного применения кризотиниба в дозе 250 мг у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (КК < 30 мл/мин), состояние которых не требует проведения перитонеального диализа или гемодиализа. AUC и Сmах кризотиниба повышались па 79 % и 34 %, соответственно. У таких пациентов следует корректировать дозу кризотиниба (cм. раздел «Способ применения и дозы»). Невозможно дать точные рекомендации по дозированию препарата у пациентов с терминальной почечной недостаточностью (не исследовались).

Применение кризотиниба у пациентов с тяжёлым нарушением функции почек или находящихся на гемодиализе, не исследовалось. Из клинических исследований исключались пациенты, с концентрацией креатинина в сыворотке крови более чем в 2 раза превышающей верхнюю границу нормы (ВГН).

Пациенты с нарушением функции печени

Применение кризотиниба у пациентов с нарушением функции печени не исследовалось. Из клинических исследований исключались пациенты, у которых отмечали повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT) или аланинаминотрансферазы (АЛТ) более чем в 2.5 раза относительно ВГН (более чем в 5 раз относительно ВГН вследствие злокачественного новообразования) или повышение концентрации общего билирубина более чем в 1.5 раза относительно ВГН. На основании популяционного фармакокинетического анализа было установлено, что базовая концентрация общего билирубина или активность ACT не влияют на фармакокинетику кризотиниба. Так как кризотиниб в значительной степени метаболизирустся печенью, можно ожидать увеличения концентрации кризотиниба в плазме крови при нарушениях функции печени.

Возраст

Фармакокинетика кризотиниба не меняется в зависимости от возраста.

Масса тела и пол.

Пол п масса тела пациента не влияют на фармакокинетику кризотиниба.

Этническая принадлежность

Было установлено, что предполагаемая равновесная АПС у жителей Азии па 23-37 % выше, чем у представителей других этнических групп.

Применение у детей

Безопасность и эффективность кризотиниба у детей не установлены.

Влияние на функцию сердца

У всех пациентов, получавших кризотиниб в дозе 250 мг 2 раза в сутки, оценивались признаки удлинения интервала QT. В процессе анализа зависимости параметров фармакокинетики и фармакодинамики было высказано предположение о наличии связи между концентрацией кризотиниба в плазме крови и длительностью интервала QTc. В дополнение к этому было установлено, что снижение частоты сердечных сокращений связано с повышением концентрации кризотиниба в плазме крови.

Показания к применению

Распространённый немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), экспрессирующий киназу анапластической лимфомы (АLК).

Противопоказания

- гиперчувствительность к кризотинибу или к любому вспомогательному веществу, входящему в состав препарата;

- нарушение функции печени — повышение активности ACT или АЛТ более чем в 2.5 раза относительно ВГН (более чем в 5 раз относительно ВГН вследствие злокачественного новообразования) или повышение концентрации общего билирубина более чем в 1,5 раза относительно ВГН;

- нарушение функции почек тяжёлой степени или у пациентов, находящихся на гемодиализе;

- одновременное применение с мощными индукторами или ингибиторами изофермеита CYP3A, а также с субстратами изофермеита CYP3A, характеризующимися узким терапевтическим диапазоном (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»);

- беременность, период грудного вскармливания;

-детский возраст до 18 лет (недостаточно данных по безопасности и эффективности).

С осторожностью

Препарат Ксалкори следует применять с осторожностью у пациентов, имеющих в анамнезе эпизоды удлинения интервала QTc. предрасположенных к данному состоянию (пациенты с застойной сердечной недостаточностью, брадикардией, нарушениями электролитного баланса) или получающих лекарственные средства, которые удлиняют интервал QT (см. раздел «Особые указания»), а также при нарушении функции печени.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата Ксалкори н комбинации с препаратами, преимущественно метаболизирующимися изофсрмснтом CYP3A (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Адекватных п хорошо контролируемых исследований применения кризотипиба в период беременности не проводилось.

Кризотиниб может вызывать поражение плода при применении в период беременности. Женщины детородного возраста должны быть предупреждены о нежелательности наступления беременности в период терапии кризотинибом. С этой целью в течение периода терапии и не менее чем в течение 90 дней после её завершения женщины детородного возраста, или их партнеры, принимающие Ксалкори . должны использовать адекватные методы контрацепции.

При применении препарата Ксалкори в период беременности пли при наступлении беременности в период лечения данным препаратом пациентки или её полового партнера, они должны быть проинформированы о потенциальных рисках неблагоприятного воздействия препарата на плод.

Неизвестно, выделяется ли кризотиниб в грудное молоко. 13 период грудного вскармливания следует либо отменить кризотиниб, либо прекратить грудное кормление в зависимости от степени необходимости применения препарата у матери.

В соответствии с результатами доклинических исследований предполагается, что кризотиниб может влиять на фертильность мужчин и женщин.

Способ применения и дозы

Ксалкори применяют внутрь, вне зависимости от приема нищи. Капсулы следует проглатывать целиком.

Перед применением препарата Ксалкори у пациентов с НМРЛ необходима оценка экспрессии опухолью АКК поскольку, как было показано, ответ на лечение достигается только у этих пациентов.

Данное исследование должно выполняться в лаборатории, имеющей соответствующий опыт. Нарушение методики данного анализа может являться причиной получения ложных результатов.

Рекомендуемая доза кризотипиба составляет 250 мг 2 раза в сутки.

Лечение препаратом проводят длительно, до тех пор пока имеется положительный эффект от терапии.

В случае пропуска приема дозы кризогиниба её следует принять сразу, как только пациент вспомнил о ней (если до момента приема следующей дозы осталось 6 часов или более), или не принимать её совсем (если до момента приема следующей дозы осталось менее 6 часов).

Не следует удваивать следующую дозу в качестве компенсации пропущенной.

Коррекция дозы.

В зависимости от индивидуальной переносимости и безопасности может потребоваться временная отмена препарата и/или снижение дозы кризогиниба. При необходимости снижения дозы её следует уменьши ть до 200 мг 2 раза в сутки. При необходимости дальнейшего снижения дозы, её уменьшают до 250 мг 1 раз в сутки.

Рекомендации по снижению дозы при развитии гематологической и негематологической токсичности приведены в таблицах 1 и 2.

Таблица 1. Коррекции дозы кризотиниба при развитии гематологической токсичностиа Степень выраженности СТСАЕб Режим дозирования кризотиниба Степень 3 Временно отменить препарат до разрешения симптоматики до уровня <= 2 степени, затем возобновить терапию в исходном режиме дозирования. Степень 4 Временно отменить препарат до разрешения симптоматики до уровня <= 2 степени, затем возобновить терапию в дозе 200 мг 2 раза в суткив.

а за исключением лимфопенин (в случае, если нет связи с клиническими проявлениями, например, оппортунистические инфекции).

б критерии оценки степени тяжести наиболее частых нежелательных явлении Национального института рака США (NCI Common Terminology Criteria Гог Adverse Events).

в при развитии рецидива нежелательного явления следует временно отменить препарат до разрешения симптоматики до уровня <= 2 степени, затем возобновить терапию препаратом в дозе 250 мг I раз в сутки. Рецидивирующие нежелательные явления 4 степени тяжести требуют полной отмены терапии.

Таблица 2. Коррекции дозы кризотиниба при развитии негематологической токсичности. Степень выраженности СТСАЕа Режим дозировании кризотиниба Повышение активности АЛТ или ACT до 3 пли 4 степени, ассоциированное с повышением концентрации общего билирубина до <= 1 степени Временно отменить препарат до разрешения симптоматики до уровня <= 1 степени или исходного, затем возобновить терапию в дозе 200 мг 2 раза в сутки б . Повышение активности АЛТ или ACT до 2, 3 или 4 степени, с сопутствующим повышением концентрации общего билирубина до 2, 3 или 4 степени (в отсутствие холестаза или гемолиза) Полная отмена препарата. Интерстициальные заболевания лёгких (ИЗЛ)/пневмонит любой с тепени тяжестив Полная отмена препарата. Удлинение интервала QTc 3 степени Временно отменить препарат до разрешения симптоматики до уровня <= 1 степени, затем возобновить терапию в дозе 200 мг. 2 раза в сутки б . Удлинение интервала QTc 4 степени Полная отмена препарата. Брадикардия 2, 3 степени1 (проявляются сопутствующие симптомы (могут быть тяжелыми и клинически значимыми), требующие медицинского вмешательства) Временно отменить препарат до разрешения симптоматики до уровня <= 1 степени или увеличения частоты сердечных сокращении до 60 уд/мин или более. Оценить корректность сопутствующей терапии препаратами, которые могут привести к развитию брадикардии, а также гипотензивными препаратами. Если препарат сопутствующей терапии, влияющий на частоту сердечных сокращений, был определён и отменён или его доза скорректирована, то после разрешения

симптоматики до уровня <= 1 степени или увеличения частоты сердечных сокращении до 60 уд/мин или более следует возобновить терапию кризотинибом в исходной дозе. Если препарат сопутствующей терапии, влияющий на частоту сердечных сокращений, не был идентифицирован или не был отменён или доза не скорректирована, то после разрешения симптоматики до уровня <= 1 степени или увеличения частоты сердечных сокращений до 60 уд/мин или более следует возобновить терапию кризотинибом в меньшей дозе. Брадикардия 4 степени г д (жизнеугрожающие последствия, требуется немедленное медицинское вмешательство) Следует полностью отменить прием кризотипиба, если не был идентифицирован другой препарат, влияющий на частоту сердечных сокращений. В случае, если пациент получает другой препарат, который может влиять на частоту сердечных сокращений и он либо отменён, либо его дозу скорректировали, то после разрешения симптоматики до уровня <= 1 степени или увеличения частоты сердечных сокращений до 60 уд/мин или более, следует возобновить терапию в дозе 250 мг один раз в сутки.

а критерии оценки степени тяжести наиболее частых нежелательных явлений Национального института рака США (NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events).

б при развитии рецидива нежелательного явления следует временно отменить препарат до разрешения симптоматики до уровня < I степени, затем возобновить терапию препаратом в дозе 250 mi I раз в сутки. Рецидивирующие нежелательные явления 3 или более степени тяжести требуют полной отмены терапии. в не связанный с прогрессированием НМРЛ, других заболеваний лёгких, инфекциями или ранее проведенной лучевой терапией.

г частота сердечных сокращений менее 60 уд/ мин.

д постоянная отмена препарата для восстановления.

Нарушение функции печени

Применение кризотиниба не исследовалось у пациентов с повышением активности ACT или АЛТ более чем в 2.5 раза относительно ВГН (более чем в 5 раз относительно ВГН вследствие злокачественного новообразования) или с повышением концентрации общего билирубина более чем в 1.5 раза относительно ВГН. Кризотиииб у больных е нарушением функции печени должен применяться с осторожностью.

Нарушение функции почек

Не требуется коррекции дозы препарата у пациентов с почечной недостаточностью лёгкой (КК 60-90 мл/мин) и средней (КК 30-60 мл/мин) степени тяжести.

У пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (КК < 30 мл/мин) концентрация кризотипиба в плазме крови может возрастать. У пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью, состояние которых не требует проведения перитонеального диализа или гемодиализа, следует скорректировать дозу препарата Ксалкори до 250 мг 1 раз в сутки. После приема препарата как минимум в течение 4 недель, дозу можно повысить с учетом индивидуальной переносимости и безопасности до 200 мг 2 раза в сутки (см. раздел «Фармакологические свойства»). Применение кризотипиба у пациентов с терминальной почечной недостаточностью не исследовалось.

Пожилые пациенты

У пожилых пациентов не требуется коррекции начальной дозы.

Побочное действие

Побочное действие

Наиболее тяжелыми нежелательными реакциями были гспатотоксичность, ИЗЛ или нневмопит и удлинение интервала QT.

Наиболее частыми нежелательными реакциями (регистрировавшимися у > 25 % пациентов) являлись тошнота, нарушения зрения, рвота, диарея, запор, отеки, повышение активности трансаминаз. снижение аппети та, повышенная утомляемость, головокружение и нейропатия.

Частота нежелательных реакций представлена последующей классификации: Очень частые >=10 % Частые >=1 % и <10% 11ечастые >=0.1 % и <1 % Редкие >=0.01 % и <0.1 % Очень редкие <0.01 %

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень частые — брадикардия (в том числе синусовая);

частые — снижение частоты сердечных сокращений, удлинение интервала QT на электрокардиограмме, обморок. Со стороны органов чувств: очень частые — нарушение зрения (диплопия, фотопсия, снижение четкости зрения, плавающие помутнения стекловидного тела, светобоязнь, дефекты нолей зрения, наличие в поле зрения радужных кругов вокруг источника света, нарушение восприятия яркости света).

Со стороны пищеварительной системы: очень частые — тошнота, диарея, рвота, запор, нарушения со стороны пищевода (гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, дисфагня, боль при глотании, боль в области пищевода, спазм пищевода, язва пищевода, эзофагит, рефлюкс-эзофагит), боль в животе, стоматит (глоееодипия, глоссит, хейлнт, воспаления и язвы слизистой оболочки полости рта. орофарингеальная боль);

частые — диспепсия;

нечастые — печёночная недостаточность, перфорация желудочно-кишечного тракта.

Лабораторные показатели: очень частые — повышение активности «печеночных» трансаминаз* (АЛТ, ACT, гаммаглутамилтрансферазы), нарушение функции печени;

частые — повышение активности щелочной фосфатазы.

Со стороны органов кроветвореня: очень частые — нейтропения (фебрильная нейтропения. снижение количества нейтрофилов), лейкопения, снижение концентрации белых кровяных телец;

частые — лимфопения, анемия, снижение гемоглобина;

нечастые — тромбоцитопения.

Со стороны обмена веществ: очень частые — снижение аппетита;

частые — гипофосфатемия.

Со стороны нервной системы: очень частые — нейропатия (ощущение жжения, невралгия, периферическая нейропатия (в том числе, моторная, сенсорная нейропатия и мотосенсорная нейропатия), нейротоксичность, дизсстезия, ощущение ползания мурашек по телу, нарушение походки, гипотония, неврит, парестезия, гипестезия, гиперестезия, сенсорное расстройство, моторное расстройство, паралич малоберцового нерва, ноли нейропатия), головокружение, нарушения равновесия, постуральное головокружение, предобморочное состояние, дисгевзия, головная боль, бессонница.

Со стороны дыхательной системы: частые — ИЗЛ (острый респираторный дистресс- синдром, пневмонит, альвеолит), инфекции верхних дыхательных путей (назофарингит, ринит, фарингит), одышка, кашель.

Со стороны кожных покровов: очень частые — сыпь.

Со стороны мочевыделншелытй системы: частые — множественные кисты почек, кровотечение из кист почек, инфекция кист почек, абсцесс ночки.

Со стороны онорно-двнгательного аппарата: очень частые — боль в суставах, боль в спине, костно-мышечные боли в груди, мышечная слабост ь, мышечная ат рофия.

Прочие: очень частые — отеки (периферические отёки, отеки лица, генерализованные отеки, локальные отеки, периорбитальные отеки), повышенная утомляемость, астения, боль в груди, дискомфорт в области грудной клетки, лихорадка.

* Повышение активности трансаминаз обычно наблюдалось в течение первых двух месяцев терапии. Эпизоды повышения активности трансаминаз в большинстве случаев являлись бессимптомными и купировались после временного прекращения терапии. После возобновления приема препарата, обычно в меньшей дозе, рецидива изменений не регистрировалось.

Передозировка

В случае передозировки следует проводить стандартную поддерживающую терапию. Специфический антидот кризотиниба не известен.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

В исследованиях in vitro на гепатоцитах человека было показано, что клинически значимое лекарственное взаимодействие в результате опосредованного кризотинибом ингибирования метаболизма других лекарственных средств, являющихся субстратами изоферментов CYP1A2, CYP2C8. CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6, маловероятно.

In vitro кризотиииб является ингибитором изофермента CYP2B6, поэтому потенциально он может повышать плазменную концентрацию препаратов, преимущественно мстаболизируемых изоферментом CYP2B6.

В исследованиях in vitro на микросомах печени человека было показано, ч то кризотиииб ингибирует активность изоферментов CYP2B6 и CYP3A в степени, зависимой от времени. Кризотиииб является субстратом изофермента CYP3A4/5 и умеренным ингибитором изофермента CYP3A. В исследованиях in vitro и in vivo было показано, что кризотиииб является ингибитором изофермента CYP3A.

Одновременное применение с лекарственными препаратами, являющимися субстратами уридин 5"-дифосфат-глюкуроношчтрансферазы (УДФ1Т)

Исследования in vitro показали, что взаимодействие между препаратами, вследствие кризотиниб-опосрсдованного ингибирования метаболизма субстратов УДФГТ, маловероятно.

Лекарственные средства, способные повышать концентрацию кризотиниба в плазме крови

Комбинирование кризотиниба с мощными ингибиторами изофермента CYP3A может приводить к повышению его концентрации в плазме крови. Поэтому следует избегать комбинирования кризотиниба с мощными ингибиторами изофермента CYP3A, в том числе атазанавиром, кларитромицином, индинавиром, итраконазолом, кетоконазолом, нефазодоном, ислфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином, тролеапдомицииом и вориконазолом.

Комбинированный однократный пероральный прием кризотипнба в дозе 150 мг и кетоконазола в дозе 200 мг 2 раза в сутки, приводит к увеличению системной экспозиции кризотипнба. При этом значения AUCinf и Cmax возрастают приблизительно в 3,2 и 1,4 раза, соответственно, по сравнению с приемом кризотипнба в мопотсрапии. Тем не менее, выраженность влияния ингибиторов изофермента CYP3A на значения экспозиции кризотипнба в равновесном состоянии не определена.

Грейпфрут или грейпфрутовый сок также может повышать концентрацию кризотиниба в плазме крови, поэтому следует избегать его употребления на фоне терапии данным препаратом. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кризотипнба с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A.

Лекарственные средства, способные снижать концентрацию кризотиниба в плазме крови.

Комбинирование кризотиниба с мощными индукторами изофермента CYP3A может приводить к снижению его концентрации в плазме крови. Поэтому следует избегать одновременного применения кризотиниба с мощными индукторами изофермента CYP3A, в том числе карбамазепимом, фенобарбиталом, фсиитоином, рифабутииом, рифампиципом и препаратами зверобоя продырявленного.

Однократное применение кризотиниба в дозе 250 мг одновременно с рифампиципом (в дозе 600 мг 1 раз в сутки) приводило к снижению значений AUCinf и Cmax кризотиниба на 82 % и 69 %, соответственно, по сравнению с приемом последнего в монотерапии. Однако выраженность влияния индукторов изофермента CYP3A на значения экспозиции кризотиниба в равновесном состоянии не определена.

Лекарственные средства, концентрации которых в плазме крови могут изменяться при их комбинировании с кризотинибом

Следует соблюдать осторожность при применении кризотиниба в комбинации с препаратами, преимущественно мстаболизирующимися изоферментом CYP3A, возможно, может понадоби ться снижение дозы этих препаратов. Следует избегать комбинирования кризотиниба с субстратами изофермеита CYP3A, характеризующимися узким терапевтическим диапазоном (такими как, алфентанил, циклоспорин, фентанил, хииидин, сиролимус, такролимус), а также с препаратами, применение которых может быть связано с разви тием жизиеугрожающих аритмий (пимозидом, дигидроэрготамином. эрготамином, а также астемизолом. цизапрпдом и терфенадипом).

После приема кризотиниба в дозе 250 мг 2 раза в сутки пациентами со злокачественными новообразованиями в течение 28 дней, AUC мидазолама (при его пероральном приеме) была в 3.65 раз (90 % ДИ: 2.63- 5.07) выше, чем таковая на фоне монотерапии мидазоламом.

Комбинирование кризотиниба с препаратами, повышающим и pH желудочного сока.

Растворимость кризотиниба в воде зависит от pH: при низких (кислых) значениях pH растворимость его возрастает. Однократный прием 250 мг кризотнниба после применения 40 мг омспразола один раз в сутки в течение 5 дней приводит к снижению общей AUCinf кризотиниба приблизительно на 10 % и отсутствию изменения Сmax кризотиниба в плазме крови;

степень увеличения экспозиции препарата клинически незначительна. Таким образом, не требуется коррекции начальной дозы кризотнниба при одновременном применении с лекарственными средствами, вызывающими повышение pH желудочного сока (такими как. ингибиторы протонной помпы, блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов или антациды).

Комбинирование с субстратами транспортеров.

Кризотиниб является ингибитором Р-гликопротеина in vitro. Поэтому он может повышать концентрации в плазме крови совместно принимаемых с ним лекарственных средств, являющихся субстратами Р-гликопротеина.

In vitro кризотиниб является ингибитором транспортных белков ОСП и OCT2. В связи с этим кризотиниб потенциально может повышать концентрацию в плазме крови препаратов, являющихся субстратами этих белков.

В исследованиях in vitro кризотиниб в терапевтических концентрациях не ингибировал транспортные белки печени OATP1B1 или OATP1B3. Поэтому клинически значимое лекарственное взаимодействие в результате опосредованного кризотинибом ингибирования печеночного или почечного захвата лекарственных средств, являющихся субстратами этих транспортеров, маловероятно.

In vitro в клинически значимых концентрациях кризотиниб не является ингибитором транспортных белков желчных солей.

Особые указания

Имеются сообщения о разви тии лекарс твенно-индуцированной гена i о токсичности с летальным исходом у пациентов, принимающих кризотиниб. По данным клинических исследований частота данного осложнения составляет менее 0,5 %. Характерны следующие симптомы: слабость, повышенная утомляемость, анорексия, тошнота, рвота, боли в животе, желтуха, потемнение мочи, генерализованный зуд, геморрагический диатез, особенно в сочетании с лихорадкой и сыпыо).

На фоне терапии кризотинибом отмечались случаи развития тяжёлых, жизнеугрожающих или фатальных ИЗЛ или ппевмонита. Данное состояние развивалось в общем в течение 3 месяцев после начала терапии. Следует проводить постоянный мониторинг состояния пациентов на предмет развития клинических проявлений со стороны лёгких. При появлении нарушений, которые могут свидетельствовать о развитии ИЗЛ или ппевмонита, необходимо выполнение обследования пациентов с целью исключения альтернативных причин данного состояния. После постановки диагноза ИЗЛ или ппевмонита, связанного с проводимой терапией, кризотиниб должен быть отменён.

При появлении или усугублении нарушений зрения, в том числе диплопии, фотопсии, снижении четкости зрения, плавающего помутнения стекловидного тела следует оценить необходимость выполнения офтальмологического обследования. Данные нарушения обычно появляются в течение первых двух недель приема препарата. Следует учитывать, что развитие плавающих помутнений стекловидного тела и/или фотопсии тяжёлой степени или ухудшение этих нарушений может быть признаком разрыва сетчатки или угрозы отслойки сетчатки. Случаев необходимости временной либо полной отмены кризотиниба или снижения его дозы вследствие развития нарушений зрения зафиксировано не было.

Наиболее частыми побочными реакциями со стороны пищеварительной системы бывают тошнота, диарея, рвота и запор. Тошнота и рвота в среднем развиваются в течение 2-3 дней. Большинство реакций были слабыми или средними по степени тяжести, а их частота снижалась после 3-4 недель терапии. При развитии побочных эффектов со стороны пищеварительной системы может проводиться стандартная поддерживающая терапия противорвотными, противодиарейными и/или слабительными средствами.

Па фоне терапии кризотинибом необходим мониторинг значений функциональных проб печени, в том числе активности АЛТ, ACT и концентрации общего билирубина. Контроль следует проводить каждые две недели в течение первых 2 месяцев терапии, затем с периодичностью не реже одного раза в месяц или чаще при наличии соответствующих клинических показаний, на предмет повышения перечисленных показателей до уровня 2, 3 или 4 степени токсичности по классификации СТСАЕ. Дозу следует корректировать соответственно рекомендациям в разделе «Способ применения и дозы».

Во время терапии кризотинибом следует выполнять мониторинг клинического анализа крови (е подсчётом лейкоцитарной формулы), частота которого должна быть увеличена при развитии отклонений от нормы 3 или 4 степени по классификации СТСАЕ, повышении температуры тела или инфекции. Мониторинг следует проводить по клиническим показаниям. Дозу следует корректировать соответственно рекомендациям в разделе «Способ применения и дозы».

При применении кризотиннба у пациентов, имеющих в анамнезе эпизоды удлинения интервала QTc, предрасположенных к данному состоянию или получающих лекарственные средства, которые удлиняют интервал QT, следует рассмотреть вопрос о проведении периодического мониторинга показателей ЭКГ и концентрации электролитов в крови. Дозу следует корректировать соответственно рекомендациям в разделе «Способ применения и дозы».

Рекомендуется избегать применения кризотиннба у пациентов с врожденным синдромом удлинения ин тервала QT.

Имеются сообщения о случаях брадикардии, отмеченных в ходе клинических исследований. Обычно в этих случаях брадикардия протекает бессимптомно. Полный эффект кризотиннба па частоту сердечных сокращений может не проявляться в течение нескольких недель после начала терапии. В связи с возможным риском развития клинических проявлений брадикардии (обморок. головокружение, снижение артериального давления) следует по возможности избегать одновременного применения кризотиннба и других лекарственных средств, снижающих частоту сердечных сокращений (например, бета-адреноблокаторов, недигидропнридиновых блокаторов «медленных» кальциевых каналов, таких как верапамил и дилтиазем, клонидин, дигокеин). Рекомендуется ежемесячно контролировать частоту сердечных сокращений и артериальное давление. В случае развития бессимптомной брадикардии коррекция дозы препарата не требуется. При развитии брадикардии, сопровождающейся соответствующими симптомами, следует приостановить терапию кризотинибом и оценить корректность назначения сопутствующей терапии (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Побочное действие»).

На фоне приема кризотиниба были отмечены случаи развития кистозного поражения почек. У этих пациентов не наблюдалось клинически значимых отклонений в анализах мочи или нарушения функции почек, однако, у некоторых пациентов отмечалось распространение кисты за пределы почечной капсулы. При развитии кистозного поражения почек рекомендуется мониторинг, включающий в себя лабораторные и функциональные методы обследования.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Исследования влияния препарата Ксалкори на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводились. Тем не менее, на фоне приема кризотиниба возможно развитие таких побочных эффектов, как нарушение зрения, головокружение или повышенная утомляемость, в связи с чем пациентам при возникновении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (управление автомобилем, работы с движущимися механизмами и так далее)

Форма выпуска

Капсулы 200 мг и 250 мг

По 10 капсул в ПВХ/алюминисвый блистер.

По 1 или 6 блистеров вместе с инструкцией но применению в картонной пачке.

Хранение

Хранить при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.

Не использовать препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

Отпускают по рецепту.

Производитель

Pfizer Manufacturing Deutschland, GmbH,

Германия

Ссылки на отдельные разделы инструкции препарата КСАЛКОРИ