КОТЕЛЛИК - Фармакокинетика

Всасывание

При приёме кобиметиниба в дозе 60 мг у пациентов с онкологическими заболеваниями отмечается умеренная скорость всасывания с медианой времени до достижения максимальной концентрации в плазме крови (Tmax) 2.4 часа. Средние показатели Сmах в равновесном состоянии и площади под кривой «концентрация–время» (AUC0-24) составляют 273 нг/мл и 4340 нг × ч/мл, соответственно. Среднее значение коэффициента накопления в равновесном состоянии составляет приблизительно 2,4.

Кобиметиниб обладает линейной фармакокинетикой в диапазоне доз от приблизительно 3,5 мг до 100 мг.

Абсолютная биодоступность кобиметиниба у здоровых лиц составляет 45,9 %. У здоровых лиц было показано, что кобиметиниб интенсивно метаболизируется и выводится через кишечник. Степень всасывания составляет приблизительно 88 %, что указывает на высокий уровень всасывания и пресистемный метаболизм.

Фармакокинетика кобиметиниба не изменяется при приёме препарата с пищей (в том числе и с высоким содержанием жиров) по сравнению с приёмом натощак у здоровых лиц. Поскольку пища не влияет на фармакокинетику кобиметиниба, препарат можно принимать независимо от приёма пищи.

Распределение

Связывание кобиметиниба с белками плазмы in vitro составляет 94,8 %. При этом не наблюдается преимущественного связывания с эритроцитами человека (соотношение кровь-плазма 0,93).

Объём распределения у здоровых лиц, получивших дозу 2 мг внутривенно (в/в), составляет 1050 л. По данным популяционного фармакокинетического анализа кажущийся объём распределения у онкологических больных составляет 806 л.

Метаболизм

Соотношение кобиметиниба и его метаболитов было изучено в ходе исследования массового баланса у здоровых лиц.

В среднем, 94 % дозы восстанавливается в течение 17 дней. Кобиметиниб интенсивно метаболизируется и выводится через кишечник;

при этом не отмечается преобладания ни одного из метаболитов.

Основные пути метаболизма кобиметиниба — окисление с помощью изофермента CYP3A и глюкуронирование с помощью изофермента UGT2B7. Кобиметиниб является основным веществом, выявляемым в плазме крови. Доля окислённых метаболитов в плазме крови составляет не более 10 % от общего числа циркулирующей радиоактивности, при этом специфических для человека метаболитов не выявлено.

Доля неизмененного препарата в кале и моче составляет 6,6 % и 1,6% от введенной дозы, соответственно, что указывает на то, что кобиметиниб преимущественно подвергается метаболизму и в незначительном количестве выводится почками.

Выведение

После в/в введения кобиметиниба в дозе 2 мг средний клиренс составляет 10,7 л/ч. Средний кажущийся клиренс у онкологических больных после приёма кобиметиниба в дозе 60 мг составляет 13,8 л/ч.

Средний период полувыведения кобиметиниба составляет 43.6 часов (диапазон от 23,1 до 69,6 часов).

Фармакокинетика у особых групп пациентов

По данным популяционного фармакокинетического анализа пол, раса, этническая принадлежность, исходная оценка по ECOG, а также лёгкое и умеренное нарушение функции почек не влияют на фармакокинетику кобиметиниба.

Статистически значимыми ковариантами для клиренса и объёма распределения кобиметиниба являются возраст и масса тела, соответственно. Однако согласно результатам анализа чувствительности ни одна из этих ковариант не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию в равновесном состоянии.

Пол

По данным популяционного фармакокинетического анализа пол не оказывает влияния на экспозицию кобиметиниба.

Лица пожилого возраста

По данным популяционного фармакокинетического анализа возраст не оказывает влияния на экспозицию кобиметиниба.

Пациенты с нарушением функции почек

По данным доклинических исследований и исследований массового баланса, кобиметиниб преимущественно подвергается метаболизму с минимальным выведением почками. Специальные исследования фармакокинетики кобиметиниба у пациентов с нарушением функции почек не проводились.

Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа данных у пациентов с лёгким и умеренным нарушением функции почек, а также у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина (КК) >90 мл/мин) КК не оказывает значимого влияния на экспозицию кобиметиниба.

По данным популяционного фармакокинетического анализа нарушение функции почек лёгкой и средней степени тяжести не влияет на экспозицию кобиметиниба.

Недостаточно данных для определения необходимости в коррекции дозы у пациентов с тяжёлым нарушением функции почек.

Пациенты с нарушением функции печени

Фармакокинетика кобиметиниба не была изучена у больных с тяжёлой и средней степенью печёночной недостаточности.

На страницу препарата КОТЕЛЛИК

Предыдущий пункт описания препарата КОТЕЛЛИК

Следующий пункт описания препарата КОТЕЛЛИК