КОТЕЛЛИК - Фармакодинамика

Механизм действия

Путь митоген-активируемой протеинкиназы МАРК (Mitogen-Activated Protein Kinase) / внеклеточной сигнал-регулируемой киназы ERK (Extracellular signal Regulated Kinase) является основным путём передачи сигнала, который регулирует пролиферацию клеток, клеточный цикл, выживаемость клеток, ангиогенез и миграцию клеток.

Препарат Котеллик — пероральный высокоселективный аллостерический ингибитор киназ МЕК1/2 (MAPK/ERK Kinase). В биохимических и цитологических исследованиях кобиметиниб продемонстрировал высокую ингибирующую способность, а также активность в отношении широкого спектра опухолей in vivo на моделях ксенотрансплантата опухолей, включая опухоли, несущие мутации BRAF и KRAS.

В биохимических и структурных исследованиях было показано взаимодействие кобиметиниба с МЕК, с незначительной чувствительностью к динамическим конформационным изменениям, наблюдаемым при переходе МЕК в фосфорилированную форму. Как результат, кобиметиниб сохраняет связывающую способность и ингибирующую активность при фосфорилировании МЕК. Кобиметиниб показал наиболее высокую активность в отношении линий опухолевых клеток и опухолей с высокими уровнями фосфорилирования МЕК, что часто наблюдается в опухолях с мутациями BRAF.

В доклинических исследованиях обработка кобиметинибом МАРК-дисрегулированных опухолевых клеток и опухолей приводит к фосфорилированию киназ ERK1/2, единственных известных субстратов МЕК 1/2.

Передача сигнала по МАРК-пути зависит от активности киназ ERK1/2, которые фосфорилируют белковые мишени в цитоплазме и ядре, в свою очередь индуцирующие прогрессирование клеточного цикла, пролиферацию клеток, выживаемость и миграцию клеток. Таким образом, кобиметиниб противодействует промитогенной и онкогенной активности, индуцируемой через МАРК-путь, за счёт ингибирования МЕК 1/2.

Комбинация вемурафениба и препарата Котеллик ингибирует реактивацию МАРК-пути через МЕК 1/2 за счёт одновременного воздействия на BRAF и МЕК, приводя к более выраженному подавлению передачи сигналов, апоптозу большего числа опухолевых клеток и усилению опухолевых ответов в доклинических моделях по сравнению с монотерапией вемурафенибом.

Доклинические данные по безопасности

Канцерогенность

Исследования канцерогенности кобиметиниба не проводились.

Мутагенность

Стандартные исследования генотоксичности дали отрицательные результаты.

Прочее

Удлинение интервала QT

В условиях in vitro кобиметиниб вызывает умеренно выраженное ингибирование ионного hERG-канала (концентрация, необходимая для ингибирования hERG-канала (IC50) = 0,5 мкМ [266 нг/мл]), что приблизительно в 18 раз больше, чем максимальная концентрация в плазме крови (Сmах) при применении в дозе 60 мг (Сmах несвязанного препарата = 14 нг/мл [0,03 мкМ]). IC50 вемурафениба для hERG (0,6 мкМ) в комбинации с 0,3 мкМ кобиметиниба была приблизительно в 2 раза ниже, чем ранее определённая IC50 при монотерапии вемурафенибом.

При лечении пациентов препаратом Котеллик в комбинации с вемурафенибом не отмечалось дополнительного клинического влияния на удлинение интервала QT.

По данным доклинических исследований (результатам стандартных фармакологических исследований по безопасности, исследований токсичности при многократном применении и генотоксичности) специфических рисков для человека не выявлено.

На страницу препарата КОТЕЛЛИК

Предыдущий пункт описания препарата КОТЕЛЛИК

Следующий пункт описания препарата КОТЕЛЛИК