КОПИКТРА - Фармакокинетика

Экспозиция дувелисиба увеличивалась пропорционально дозировке в диапазоне от 8 мг до 75 мг 2 раза в день (от 0,3 до 3 от рекомендуемой дозировки).

После введения дувелисиба в дозе 25 мг 2 раза в день средняя геометрическая величина (CV%) максимальной концентрации (Cmax) в равновесном состоянии составляла 1,5 (64 %) мкг/мл, а площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) = 7,9 (77 %) мкг × ч/мл.

Абсорбция

Абсолютная биодоступность дувелисиба после однократного перорального приёма у здоровых добровольцев в дозировке 25 мг составила 42 %. У пациентов медиана времени достижения Cmax (Tmax) составила 1–2 ч.

Влияние приёма пищи на фармакокинетику препарата

Дувелисиб можно применять независимо от приёма пищи. Однократный приём дувелисиба одновременно с богатой жирами пищей (приблизительно 50 % от общего потребления калорий) приводил к снижению Cmax приблизительно на 37 % и к снижению AUC приблизительно на 6 % по сравнению с приёмом натощак.

Распределение

98 % дувесилиба связывается с белками плазмы крови независимо от концентрации. Среднее соотношение кровь/плазма составляет 0,5. Средняя геометрическая (CV%) величина кажущегося объёма распределения в равновесном состоянии (Vss/F) составляет 28,5 л (62 %). In vitro показано, что дувелисиб является субстратом Р-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (Breast Cancer Resistance Protein — BCRP).

Метаболизм

Дувелисиб метаболизируется преимущественно изоформой CYP3A4 цитохрома P450.

Выведение

Средняя геометрическая величина (CV%) системного клиренса в равновесном состоянии составляет 4,2 л/ч (56 %) у пациентов с лимфомой и лейкозом. Средняя геометрическая величина (CV%) конечного периода полувыведения (T½) дувелисиба составляет 4,7 ч (57 %).

После перорального приёма однократной дозы 25 мг меченного радиоактивным изотопом дувелисиба, 79 % радиоактивных веществ выводилось с калом (11 % в неизменённом виде) и 14 % почками (<1 % в неизменённом виде).

Особые популяции пациентов

Возраст (от 18 до 90 лет), пол, раса, почечная недостаточность (клиренс креатинина (КК) от 23 до 80 мл/мин), печёночная недостаточность (класс A, B и C по шкале Чайлд-Пью) и масса тела (от 40 до 154 кг) не оказывали клинически значимого влияния на экспозицию дувелисиба.

Исследования взаимодействия с лекарственными средствами

Мощные и умеренные ингибиторы изофермента CYP3A

Одновременный пероральный приём с мощным ингибитором изофермента CYP3A кетоконазола (в дозе 200 мг 2 раза в день в течение 5 дней) с однократной дозой 10 мг дувелисиба у здоровых добровольцев (n = 16) повышал Cmax дувелисиба в 1,7 раз и AUC в 4 раза. Фармакокинетическое моделирование, основанное на физиологии, показало, что при применении дувелисиба одновременно с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, такими как кетоконазол (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»), наблюдается повышение экспозиции дувелисиба в равновесном состоянии приблизительно в 2 раза. Фармакокинетические моделирование и симуляция, основанные на физиологии, показали, что одновременно применяемые слабые или умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4 не оказывали влияния на экспозицию дувелисиба.

Мощные и умеренные индукторы изофермента CYP3A4

Одновременный приём рифампицина, мощного индуктора изофермента CYP3A, в дозе 600 мг 1 раз в день в течение 7 дней с однократной пероральной дозой 25 мг дувелисиба у здоровых добровольцев (N = 13) снижало Cmax дувелисиб на 66 % и AUC на 82 %.

Влияние умеренной индукции изофермента CYP3A4 не изучалось (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Субстраты изофермента CYP3A4

Многократный приём дувелисиба в дозе 25 мг 2 раза в день в течение 5 дней одновременно с однократным пероральным приёмом 2 мг мидазолама, чувствительного субстрата изофермента CYP3A4, у здоровых добровольцев (N = 14), повышало AUC мидазолама в 4,3 раза и Сmax в 2,2 раза (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Исследования in vitro

Дувелисиб является субстратом P-gp и BCR.P. Дувелисиб не ингибирует транспортёры органических анионов и катионов OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1BЗ, а также BCRP и P-gp.

На страницу препарата КОПИКТРА

Предыдущий пункт описания препарата КОПИКТРА

Следующий пункт описания препарата КОПИКТРА