КИВЕКСА - Фармакодинамика

Механизм действия

Абакавир и ламивудин относятся к группе нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ) и являются мощными селективными ингибиторами ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Абакавир и ламивудин последовательно метаболизируются под действием внутриклеточных киназ до соответствующих трифосфатов (ТФ), которые выступают в качестве активных метаболитов. Ламивудин-ТФ и карбовир-ТФ (активный трифосфат абакавира) выступают в качестве субстрата и являются конкурентными ингибиторами обратной транскриптазы (ОТ) ВИЧ. Однако основное противовирусное действие препаратов обусловлено встраиванием монофосфата в цепочку вирусной ДНК, что приводит к обрыву репликации. Трифосфаты абакавира и ламивудина обладают значительно меньшим сродством к ДНК-полимеразам клеток хозяина.

По данным исследования у 20 ВИЧ-инфицированных пациентов, принимавших абакавир в дозе 300 мг 2 раза в сутки и только одну дозу (300 мг) перед 24-часовым периодом сбора проб для анализа, среднее геометрическое терминального внутриклеточного периода полувыведения карбовира-ТФ при равновесном состоянии составляло 20,6 ч. При этом среднее геометрическое периода полувыведения абакавира из плазмы крови в данном исследовании составило 2,6 ч. Равновесные фармакокинетические показатели при приёме абакавира 600 мг 1 раз в сутки были одинаковы с таковыми при приёме абакавира 300 мг 2 раза в сутки в перекрёстном клиническом исследовании с участием 27 ВИЧ- инфицированных пациентов. Внутриклеточное содержание карбовир-ТФ в мононуклеарах периферической крови было выше при приёме абакавира в дозировке 600 мг 1 раз в сутки по сравнению с приёмом абакавира 300 мг 2 раза в сутки (увеличение площади под фармакокинетической кривой "концентрация-время" в состоянии равновесия за 24 часа (AUC24,ss) на 32 %, максимальной суточной концентрации в состоянии равновесия Сmах24ss — на 99 % и остаточной концентрации — на 18 %). У пациентов, принимавших ламивудин 300 мг 1 раз в сутки, терминальный внутриклеточный период полувыведения ламивудина-ТФ увеличился с 16 до 19 ч, а период полувыведения ламивудина из плазмы крови увеличился с 5 до 7 ч. Исследование показателей фармакокинетики ламивудина, принимаемого в дозе 300 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней по сравнению с приёмом ламивудина 150 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней, проведенное с участием 60 здоровых добровольцев, показало, что значения AUC24,ss и Сmах24ss для внутриклеточной концентрации ламивудина-ТФ в мононуклеарах периферической крови были одинаковы, однако остаточная концентрация при приёме ламивудина 300 мг 1 раз в сутки была ниже, чем при приёме ламивудина 150 мг 2 раза в сутки. Вариабельность концентрации ламивудина-ТФ внутри клетки была выше, чем остаточной концентрации ламивудина в плазме крови. Эти результаты подтверждаются данными, полученными при приёме 300 мг ламивудина и 600 мг абакавира 1 раз в сутки (эффективность и безопасность данной комбинации при приёме препаратов 1 раз в сутки была также подтверждена и в ходе базового клинического исследования CNA30021).

Фармакодинамические эффекты

Не отмечалось антагонизма противовирусной активности абакавира в культуре клеток при сочетании последнего с НИОТ диданозином, эмтрицитабином, ламивудином, ставудином, тенофовиром, залцитабином или зидовудином, ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (ННИОТ) невирапином или ингибитором протеазы (ИП) ампренавиром. Не отмечалось антагонистических эффектов in vitro при одновременном применении ламивудина и других антиретровирусных препаратов (исследованные вещества: абакавир, диданозин, невирапин, залцитабин и зидовудин).

Резистентность ВИЧ-1 к ламивудину обусловлена мутацией в кодоне M184V. расположенном близко к активному центру вирусной ОТ. Эта мутация наблюдается как в условиях in vitro, так и у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, которым проводилась комбинированная терапия, включающая ламивудин. При мутации в кодоне M184V значительно снижается чувствительность к ламивудину и существенно уменьшается способность вируса к репликации по данным исследований in vitro. В исследованиях in vitro установлено, что резистентные к зидовудину изоляты вируса могут становиться восприимчивыми к его действию, если у этих изолятов одновременно разовьёт резистентность к ламивудину. Однако клиническое значение подобных изменений до настоящего времени окончательно не определено.

Абакавир-резистентные изоляты ВИЧ-1 были выделены в условиях in vitro. Эти изоляты характеризуются определенными генотипическими изменениями в кодонах ОТ (кодоны М184V, K65R, L74V и Y115F).

Устойчивость ВИЧ к абакавиру in vitro и in vivo формируется медленно. Для клинически значимого увеличения IC50 (ингибирующая концентрация в отношении 50 % штаммов) в 8 раз относительно «дикого» штамма вируса) требуются множественные мутации вирусного генома. Резистентные к абакавиру изоляты также могут обладать пониженной чувствительностью к ламивудину, залцитабину, тенофовиру, эмтрицитабину и/или диданозину, однако сохраняют чувствительность к зидовудину и ставудину.

Развитие перекрёстной резистентности между абакавиром и ламивудином и антиретровирусными препаратами других классов (например: ИП и ННИОТ) маловероятно. Изоляты ВИЧ со сниженной чувствительностью к абакавиру были выделены у больных с неконтролируемой репликацией вируса, у которых предшествующее лечение другими НИОТ было неэффективно.

Маловероятно, что клинические изоляты вируса, имеющие три или более мутации, связанные с резистентностью к НИОТ, будут чувствительны к абакавиру. Перекрёстная резистентность, обусловленная M184V мутацией ОТ. ограничена классом нуклеозидных ингибиторов антиретровирусных препаратов. Зидовудин, ставудин, абакавир и тенофовир сохраняют свою антиретровирусную активность в отношении ламивудин-резистентных изолятов ВИЧ-1, несущих только M184V мутацию.

На страницу препарата КИВЕКСА

Предыдущий пункт описания препарата КИВЕКСА

Следующий пункт описания препарата КИВЕКСА