КИСКАЛИ - Фармакокинетика

Фармакокинетические параметры рибоциклиба были изучены у пациентов с распространёнными солидными опухолями или лимфомами после приёма внутрь суточных доз от 50 мг до 1200 мг. Здоровые добровольцы получали перорально однократные дозы в диапазоне от 400 мг до 600 мг или повторные дозы 400 мг ежедневно (8 дней).

Всасывание

После приёма внутрь рибоциклиба у пациентов с распространёнными солидными опухолями и лимфомами Сmax рибоциклиба в плазме крови достигалась через 1-4 часа (время достижения максимальной концентрации, Тmax). Наблюдалось небольшое сверхпропорциональное увеличение экспозиции (Сmax и площади под кривой “концентрация-время" (AUC)) рибоциклиба в изучаемом диапазоне доз (от 50 мг до 1200 мг). После повторного приёма 1 раз/сут равновесное состояние обычно достигалось через 8 дней, рибоциклиб аккумулировал со средним геометрическим отношением, составляющим 2,51 (диапазон: от 0,972 до 6,40).

Влияние пищи

По сравнению с приёмом натощак, прием внутрь рибоциклиба в таблетках, покрытых пленочной оболочкой, в однократной дозе 600 мг с высококалорийной пищей с высоким содержанием жира, не оказывает влияния на скорость и степень всасывания рибоциклиба (Сmax среднее геометрическое отклонение (СГО): 1,00; 90 % ДИ: 0,898, 1.11; AUCinf СГО: 1.06; 90 % ДИ: 1,01, 1,12) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Распределение

Связывание рибоциклиба с белками плазмы крови человека in vitro составляло приблизительно 70 % и не зависело от концентрации (от 10 нг/мл до 10 000 нг/мл). Рибоциклиб равномерно распределялся между эритроцитами и плазмой крови со средним отношением кровь/плазма in vivo 1,04. По данным анализа популяционной фармакокинетики кажущийся объём распределения в равновесном состоянии (Vss/F) составлял 1090 л.

Метаболизм

В исследованиях in vitro и in vivo показано, что у человека рибоциклиб подвергается экстенсивному метаболизму в печени главным образом при участии изофермента CYP3A4. После приёма рибоциклиба внутрь в однократной дозе 600 мг [14С] у человека пути первичного метаболизма рибоциклиба включали окисление (деалкилирование, С и/или N- оксигенацию, окисление (-2Н)) и их комбинации. Первичные метаболиты рибоциклиба подвергались конъюгации путём N-ацетилирования, сульфатирования, связывания с цистеином, гликозилирования и глюкуронизации. Рибоциклиб был основным фармакологически активным соединением, присутствующим в плазме крови (43,5 %). Основные циркулирующие метаболиты: метаболит М13 (CCI284, N-гидроксилирование), М4 (LEQ803, N-деметилирование) и M1 (вторичная глюкуронизация), на каждое представленное соединение приходилось 9.39 %, 8,60% и 7.78% общей радиоактивности и 21.6 %, 19.8% и 17,9% экспозиции рибоциклиба соответственно. Клиническая активность (фармакологические свойства и безопасность) рибоциклиба была преимущественно обусловлена неизменённым веществом, при этом циркулирующие метаболиты не имели существенного значения.

Рибоциклиб подвергался экстенсивному метаболизму, количество неизмененного вещества составляло 17,3 % и 12.1% в кале и моче соответственно. Метаболит LEQ803 в значительном количестве определялся в кале, его количество составляло 13,9 % и 3,74% принятой дозы в кале и моче соответственно. Другие метаболиты определялись и в кале, и в моче в небольших количествах (≤2,78 % принятой дозы).

Выведение

В равновесном состоянии при применении дозы 600 мг у пациентов с распространённым раком геометрическое среднее значение эффективного периода полувыведения из плазмы крови (на основании соотношения аккумуляции) составляло 32,0 часа (63 % CV) и геометрическое среднее значение кажущегося клиренса (CL/F) при приёме внутрь составляло 25,5 л/ч (66 % CV). Геометрическое среднее значение кажущегося конечного периода полувыведения рибоциклиба из плазмы крови (Т1/2) находится в пределах от 29,7 до 54.7 часов и геометрическое среднее значение CL/F рибоциклиба в диапазоне от 39,9 до 77,5 л/ч при дозе 600 мг во всех исследованиях у здоровых добровольцев.

Рибоциклиб выводится главным образом через кишечник и в небольшой степени почками. У 6 здоровых добровольцев мужского пола после приёма однократной дозы [14С] рибоциклиба, 91,7 % общей введенной радиоактивной дозы определялось в течение 22 дней;

в основном выведение происходило через кишечник (69,1 %), 22,6% дозы выводилось почками.

Линейность/нелинейность

Сверхпропорциональное увеличение экспозиции (Сmax и AUC) рибоциклиба наблюдалось как после однократного приёма так и после приёма повторных доз в диапазоне от 50 мг до 1200 мг. Анализ данных ограничивается малым размером выборки в большинстве когорт, получающих определённые дозы, с наибольшим количеством данных, поступающих из когорты, получавшей дозу 600 мг.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с нарушениями функции почек лёгкой и средней степенями тяжести коррекция дозы не требуется, у пациентов с нарушением функции почек тяжёлой степени исследования не проводились. По данным популяционного фармакокинетического анализа включавшего 77 пациентов с нормальной функцией почек (расчетная СКФ≥90 мл/мин/1,73 м2), 76 пациентов с нарушением функции почек лёгкой степени (рСКФ от 60 до <90 мл/мин/1,73 м2) и 35 пациентов с нарушением функции почек средней степени (рСКФ от 30 до <60 мл/мин/1,73 м2), нарушения функции почек лёгкой и средней степени тяжести не влияют на экспозицию рибоциклиба.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с нарушением функции печени лёгкой степени (класс А по классификации Чайлд-Пью) коррекция дозы не требуется;

коррекция дозы необходима у пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжёлой степени (классы В и С по классификации Чайлд-Пью), рекомендуется начальная доза 400 мг. По данным фармакокинетического исследования у пациентов с нарушением функции печени, нарушение функции печени лёгкой степени не влияет на экспозицию рибоциклиба. Средняя экспозиция рибоциклиба увеличивалась менее чем в 2 раза у пациентов с нарушениями функции печени средней (СГО: 1.50 для Сmax; 1.32 для AUCinf) и тяжёлой степени тяжести (СГО: 1,34 для Сmax; 1,29 для AUCinf). По данным популяционного фармакокинетического анализа, который включал 160 пациентов с нормальной функцией печени и 47 пациентов с нарушением функции печени лёгкой степени тяжести, нарушения функции печени лёгкой степени не влияли на экспозицию рибоциклиба, что подтверждает данные специальных исследований у пациентов с нарушениями функции печени.

Влияние возраста, пола и расы

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что возраст, масса тела, пол и расовая принадлежность не оказывали клинически значимого влияния на системную экспозицию рибоциклиба, при котором могла бы потребоваться коррекция дозы.

Пациенты в возрасте ≥65 лет

Из 334 пациентов, которые получали рибоциклиб в исследовании III фазы (в группе, получавшей рибоциклиб плюс летрозол), 150 (44,9 %) пациентов были в возрасте ≥65 лет и 35 (10,5 %) пациентов были в возрасте ≥75 лет. Не наблюдалось существенных различий в отношении безопасности и эффективности рибоциклиба между этими пациентами и пациентами более молодого возраста.

На страницу препарата КИСКАЛИ

Предыдущий пункт описания препарата КИСКАЛИ

Следующий пункт описания препарата КИСКАЛИ