КИСКАЛИ - Фармакодинамика

Механизм действия

Рибоциклиб — селективный ингибитор циклин-зависимых киназ (CDK) 4 и 6. Эти киназы активизируются в условиях связывания с D-циклинами и играют основную роль в сигнальных путях, регулирующих клеточный цикл и пролиферацию клеток. Комплекс циклин D-CDK4/6 регулирует прогрессирование клеточного цикла путём фосфорилирования белка ретинобластомы (pRb).

In vitro рибоциклиб уменьшал фосфорилирование pRb, что приводило к остановке клеточного цикла в фазе G1 и уменьшению клеточной пролиферации в клеточных линиях рака молочной железы. In vivo монотерапия рибоциклибом в хорошо переносимых дозах вызывала регрессию опухоли, это коррелировало с ингибированием фосфорилирования pRb.

В исследованиях in vivo с использованием моделей с полученным от пациента ксенотрансплантатом рака молочной железы положительного по рецепторам эстрогена, комбинация рибоциклиба и антиэстрогенных средств (например, летрозол) приводила к более выраженному ингибированию опухолевого роста по сравнению с каждым препаратом в отдельности. После прекращения применения препарата возобновление опухолевого роста отмечалось через 33 дня.

Фармакодинамика

По данным биохимического анализа рибоциклиб ингибирует ферментные комплексы С0К4/циклин-01 и С0К6/циклин-03 в концентрации 0,01 (4,3 нг/мл) и 0,039 мкмоль (16.9 нг/мл), которая обеспечивает 50 % ингибирование (1C50) соответственно.

В исследованиях на клетках рибоциклиб ингибирует СОК4/6-зависимую пролиферацию pRb при средней 1C50, составляющей 0,06 мкмоль (26 нг/мл). Рибоциклиб вызывает остановку перехода клеток из G1-фазы в S-фазу клеточного цикла, что определяется с помощью проточной цитометрии при средней IC50, составляющей 0,11 мкмоль (47,8 нг/мл). Рибоциклиб также ингибирует клеточную пролиферацию, измеренную с помощью захвата бромодезоксиуридина (BrdU) при значении IC50, составляющем 0,8 мкмоль (34,8 нг/мл). Сходные значения 1C50, полученные при анализах целевой модуляции, клеточного цикла и пролиферации подтверждают, что блокада фосфорилирования pRb рибоциклибом непосредственно приводит к остановке перехода клеточного цикла из G1-фазы в S-фазу с последующим ингибированием клеточной пролиферации. При анализе на панели клеточных линий рака молочной железы с известным статусом рецепторов эстрогена (ER), рибоциклиб демонстрировал более высокую эффективность в отношении клеточных линий с ER-положительным статусом, чем с ER-отрицательным.

Электрофизиология сердца

Для оценки влияния рибоциклиба на интервал QTc у пациентов с распространённым раком были собраны серии электрокардиограмм (ЭКГ) проведенных трижды после применения однократной дозы при достижении равновесного состояния. Анализ взаимосвязи фармакокинетики и фармакодинамики проводился, в общей сложности, у 267 пациентов, получавших лечение рибоциклибом в диапазоне доз от 50 до 1200 мг, включая 193 пациентов, получавших лечение рибоциклибом в дозе 600 мг. Данный анализ позволил предположить, что рибоциклиб вызывал зависимое от концентрации увеличение интервала QTc. После приёма в рекомендуемой дозе 600 мг рассчитанное среднее изменение QTcF относительно исходного значения составляло 22,87 мсек [90 % Доверительный Интервал (ДИ): 21,6, 24,1] при среднем значении максимальной концентрации в плазме крови (Cmax) в равновесном состоянии 2237 нг/мл (см. раздел «С осторожностью»).

На страницу препарата КИСКАЛИ

Предыдущий пункт описания препарата КИСКАЛИ

Следующий пункт описания препарата КИСКАЛИ