КАЙЕНДРА - Фармакокинетика

Всасывание

Время (Tmax) достижения максимальной концентрации сипонимода (Cmax) в плазме крови после многократного приёма внутрь составляло около 4 часов (от 2 до 12 часов). Сипонимод характеризуется значительным всасыванием (≥70 %, исходя из величины радиоактивности в моче и количества метаболитов в фекалиях с экстраполяцией до бесконечности). Абсолютная биодоступность сипонимода при приёме внутрь составляет около 84 %. При приёме сипонимода в дозе 2 мг один раз в сутки в течение 10 дней среднее значение Cmax на десятый день составляло 30,4 нг/мл, а среднее значение AUCtau — 558 ч × нг/мл. Равновесное состояние достигалось приблизительно через 6 дней многократного приёма один раз в сутки.

Приём пищи не влиял на системную экспозицию сипонимода (Сmax и AUC), несмотря на позднее достижение Tmax, которое составляло 8 часов после однократного приёма препарата. В связи с вышесказанным препарат можно принимать вне зависимости от приёма пищи (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение

Сипонимод умеренно распределяется в тканях, средний объем распределения составляет 124 л. Доля сипонимода в плазме крови у человека составляет 68 %. В исследованиях у животных показано, что сипонимод легко проходит через гематоэнцефалический барьер. Степень связывания сипонимода с белками плазмы крови у здоровых добровольцев и у пациентов с нарушением функции печени и нарушением функции почек составляет >99,9 %.Биотрансформация/метаболизм

Сипонимод подвергается активному метаболизму в основном за счёт изофермента CYP2C9 (79,3 %), и в меньшей степени — изофермента CYP3A4 (18,5 %).

Предполагается, что фармакологическая активность основных метаболитов сипонимода, М3 и M17, не вносит вклада в его клиническую эффективность и безопасность у человека. Согласно результатам in vitro исследований, сипонимод при приёме в терапевтической дозе 2 мг 1 раз в сутки и его основные системные метаболиты М3 и М17 не обладают клинически значимым потенциалом межлекарственного взаимодействия со всеми исследованными изоферментами CYP системы цитохрома и белками-переносчиками, в связи с чем проведение соответствующих клинических исследований не требовалось.

Изофермент CYP2C9 является полиморфным, в зависимости от генотипа изменяется доля участия двух путей окислительного метаболизма в выведении препарата. Согласно результатам моделирования физиологически-зависимой фармакокинетики, в зависимости от СУР2С9-генотипа различается степень ингибирования изофермента CYP2C9, и индукции пути, опосредованного изоферментом CYP3A4. Предположено, что чем меньше метаболическая активность изофермента CYP2C9 при соответствующем генотипе, тем более выражен эффект веществ, влияющих на изофермент CYP3A4, на экспозицию сипонимода.

ВыведениеУ пациентов с PC кажущийся системный клиренс (CL/F) составил 3,11 л/ч. Кажущийся период полувыведения сипонимода из плазмы крови составляет около 30 часов.

Выведение из системной циркуляции происходит в основном за счёт метаболизма и последующего выведения с желчью/калом. В моче сипонимод в неизменённом виде не обнаруживается.

Линейность

Концентрация сипонимода после многократного приёма в дозах от 0,3 мг до 20 мг один раз в сутки увеличивается дозопропорционально.

Концентрация сипонимода в равновесном состоянии в 2–3 раза превышает концентрацию после приёма первой дозы и достигается приблизительно через 6 дней при приёме один раз в сутки. Для достижения клинической терапевтической дозы 2 мг необходим шестидневный период фазы титрации, после чего требуется дополнительно 4 дня приёма для достижения равновесной концентрации в плазме крови.

Фармакокинетика в особых популяциях

Генотип изофермента CYP2C9Генотип изофермента CYP2C9 влияет на CL/F сипонимода. В двух анализах популяционной фармакокинетики показано, что участники с генотипами CYP2C9*1*1 и *1*2 являются быстрыми метаболизаторами, участники с генотипом *2*2 и *1*3 — промежуточными метаболизаторами, а участники с генотипом *2*3 и *3*3 — медленными. У участников с генотипами CYP2C9*2*2, *1*3, *2*3 и *3*3 отмечено уменьшение показателя CL/F на 20 %, 35–38 %, 45–48 % и 74 % соответственно по сравнению с участниками с генотипом CYP2C9*1*1. Таким образом, экспозиция сипонимода у участников с генотипами CYP2C9*2*2, *1*3, *2*3 and *3*3 увеличивалась приблизительно на 25 %, 61 %, 91 % и 284 % по сравнению с участниками с генотипом *1*1 (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

Пациенты пожилого возраста (65 лет и старше)Согласно оценке популяционной фармакокинетики, не требуется коррекция дозы сипонимода у пожилых пациентов (в возрасте 65 лет и старше). В клинических исследованиях не участвовали пациенты старше 61 года. Сипонимод следует с осторожностью применять у пожилых пациентов (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пол

Результаты оценки популяционной фармакокинетики свидетельствуют, что коррекция дозы в зависимости от пола не требуется.

Раса / этническая принадлежностьУ здоровых добровольцев европеоидной расы и японского происхождения не отмечено различий фармакокинетических параметров после приёма однократной дозы, что говорит об отсутствии этнических различий в фармакокинетике сипонимода.

Нарушение функции почек

Коррекции дозы у пациентов с нарушением функции почек слабой, средней или тяжёлой степени не требуется. Средний период полувыведения и Cmax сипонимода (общего и несвязанного) были сопоставимы у пациентов с нарушением функции почек тяжёлой степени и здоровыми добровольцами. Величина AUC общего и несвязанного вещества были незначительно выше (на 23–33 %) по сравнению со здоровыми добровольцами. Влияние терминальной стадии почечной недостаточности или гемодиализа на фармакокинетику сипонимода не изучалось. Учитывая высокую степень связывания сипонимода с белками плазмы крови (>99,9 %), маловероятно, что гемодиализ может оказывать влияние на концентрацию общего и несвязанного сипонимода, в связи с чем коррекция дозы не представляется необходимой.

Нарушение функции печени

Применение сипонимода у пациентов с нарушением функции печени тяжёлой степени противопоказано. У пациентов с нарушением функции печени лёгкой или средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. После приёма однократной дозы 0,25 мг величина AUC несвязанного сипонимода у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжёлой степени выше соответственно на 15 % и 50 % по сравнению со здоровыми добровольцами. Средний период полувыведения сипонимода не изменялся при нарушении функции печени.

На страницу препарата КАЙЕНДРА

Предыдущий пункт описания препарата КАЙЕНДРА

Следующий пункт описания препарата КАЙЕНДРА