КАЙЕНДРА - Фармакодинамика

Механизм действия

Сипонимод является модулятором рецептора сфингозин-1-фосфата (S1P). Он селективно связывается с двумя из пяти типов рецепторов S1P, сопряжённых с G-белком (G-protein-coupled receptors, GPCR), а именно S1P1 и S1P5. Выступая как функциональный антагонист рецепторов S1P1 на поверхности лимфоцитов, сипонимод препятствует их выходу из лимфатических узлов. Это приводит к снижению рециркуляции Т-лимфоцитов в центральную нервную систему (ЦНС) и, таким образом, ограничивает развитие центрального воспаления. Сипонимод не оказывает влияния на эффекторные Т-клетки памяти в периферических тканях и крови и не нарушает активацию лимфоцитов.

Сипонимод легко проникает через гематоэнцефалический барьер.

В исследованиях у животных показано прямое действие сипонимода на нервные клетки путём воздействия на S1P1 на астроцитах и S1Р5 на олигодендроцитах. На мышиной модели экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита показан прямой нейропротекторный эффект сипонимода при его центральном введении (путём инфузий в желудочковую систему головного мозга), не зависящий от его влияния на лимфоциты.

Клиническая эффективность

Эффективность сипонимода была продемонстрирована в исследовании III фазы при его применении в дозе 2 мг в сутки у пациентов с вторично прогрессирующим рассеянным склерозом (ВПРС).

Исследование А2304 EXPAND представляло собой рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование III фазы продолжительностью, зависящей от количества исходов и длительности последующего наблюдения у пациентов с ВПРС с документальными признаками прогрессии заболевания за последние 2 года при отсутствии рецидивов или вне зависимости от таковых, без признаков рецидива на протяжении 3 месяцев перед включением в исследование, и средней оценкой от 3,0 до 6,5 баллов по шкале EDSS (Expanded Disability Status Scale — расширенная шкала оценки степени инвалидизации) на момент включения в исследование.

Первичной конечной точкой исследования был период времени до наступления 3-месячного подтверждённого прогрессирования нетрудоспособности (ППН), определяемого как увеличение значения EDSS минимум на 1 балл от исходного (увеличение на 0,5 балла для пациентов с исходным EDSS 5,5 или более), сохраняющееся в течение 3 месяцев.

Основными вторичными конечными точками были время до подтвержденного ухудшения оценки в тесте ходьбы на 25 футов как минимум на 20 % и изменение объёма поражения на T2-взвешенных изображениях.

В исследовании 1651 пациент был рандомизирован в группу сипонимода с приёмом в дозе 2 мг (N = 1105) или плацебо (N = 546);

82 % пациентов, получавших сипонимод, и 78 % пациентов, получавших плацебо, завершили исследование. Медиана возраста составила 49 лет, медиана продолжительности заболевания — 16 лет, а медиана исходной оценки по EDSS — 6,0. У 64 % пациентов в течение 2 лет до включения в исследование не было рецидивов. У 76 % по данным исходной магниторезонансной томографии (МРТ) не обнаружено очагов с контрастным усилением гадолинием. До включения в исследование 78 % пациентов ранее получали терапию по поводу PC.На фоне приёма сипонимода статистически значимо увеличилось время до начала ППН (основная конечная точка), при этом по сравнению с плацебо риск снизился на 21,2 % (отношение рисков (ОР) 0,79, р <0.0134).

Результаты исследования указывали на варьирующее, но стойкое снижение риска 3- и 6-месячного ИПН при применении сипонимода по сравнению с плацебо в подгруппах пациентов, сформированных по полу, возрасту, наличию обострений до начала исследования, активности заболевания по результатам исходной МРТ, длительности заболевания и исходному уровню инвалидизации.

Применение сипонимода не привело к статистически значимому увеличению времени до подтверждённого ухудшения на ≥20 % в тесте ходьбы на 25 футов по сравнению с плацебо (численное снижение риска составило 6,2 %).

Периоды до наступления 3- и 6-месячного ППН были значительно продолжительнее у пациентов с активным заболеванием, получавших сипонимод, соответственно на 31 % (ОР 0,69; 95 % ДИ: 0,53, 0,91) и 37 % по сравнению с плацебо (ОР 0,63; 95 % ДИ: 0,47, 0,86). По сравнению с плацебо подтверждённая годовая частота обострений (ARR, annualized relapse rate) снизилась на 46 % (отношение ARR 0,54; 95 % ДИ: 0,39, 0,77). Относительное снижение частоты совокупного количества T1-взвешенных очагов с контрастным усилением гадолинием за 24 месяца составило 85 % (соотношение частоты 0,155; 95 % ДИ: 0,104, 0,231) по сравнению с плацебо. Различия в изменении объёма поражения на T2 и в процентном изменении объёма головного мозга (в среднем через 12 и 24 месяца) по сравнению с плацебо составляли -1163 мм3 (95 % ДИ: -1484, -843 мм3) и 0,141 % (95 % ДИ: 0,020, 0,261 %) соответственно.

Иммунная системаВ течение 6 часов после приёма первой дозы сипонимод вызывает дозозависимое снижение количества лимфоцитов в периферической крови из-за обратимого перераспределения в лимфоидных тканях.

На фоне продолжительного ежедневного приёма количество лимфоцитов продолжает снижаться, достигая наименьшего срединного значения (90 % ДИ), приблизительно равного 0,560 (0,271–1,08) клеток/нл, что составляет 20–30 % от исходного уровня у типичных пациентов с ВПРС не японского происхождения с генотипом изофермента СYP2C9*1*1 или *1*2. Низкое количество лимфоцитов сохраняется при продолжительном ежедневном приёме.

У подавляющего большинства (90 %) пациентов с ВПРС количество лимфоцитов, как правило, возвращается к норме в течение 10 дней после прекращения приёма препарата. Остаточный эффект снижения количества лимфоцитов в периферической крови может сохраняться в течение 3–4 недель после приёма последней дозы препарата.

Электрофизиология сердца

Ритм и частота сердечных сокращенийВ начале приёма сипонимод вызывает временное снижение частоты сердечных сокращений (ЧСС) и замедление атриовентрикулярной проводимости (см. раздел «Побочное действие»). Максимальное снижение ЧСС наблюдается в первые 6 часов после приёма препарата. Приём сипонимода не оказывает отрицательного влияния на вегетативные реакции сердца, включая циркадную вариабельность ЧСС и ответ на физическую нагрузку. В группе сипонимода в начальной фазе терапии по сравнению с плацебо чаще наблюдались временное дозозависимое снижение ЧСС, которое достигало плато при применении доз ≥5 мг, а также более высокая частота возникновения брадиаритмических нарушений (АВ-блокада и синусовая пауза).

Не зарегистрировано случаев атриовентрикулярной блокады (АВ-блокады) второй степени типа Мобитц II или более высокой степени. В большинстве случаев АВ-блокада и синусовая пауза возникали при применении дозы, превышающей терапевтическую 2 мг, с заметно более высокой частотой возникновения таких случаев при отсутствии фазы титрации (пошаговое увеличение дозы). Снижение ЧСС, вызванное сипонимодом, может быть скорректировано применением атропина или изопреналина.

Потенциал к удлинению интервала QTВлияние сипонимода на реполяризацию миокарда в терапевтических (2 мг) и супратерапевтических дозах (10 мг) было оценено в специализированном QT-исследовании. Не получено данных о наличии у сипонимода аритмогенного потенциала, связанного с удлинением интервала QT. Через 3 часа после приёма дозы сипонимода увеличивалось среднее плацебо-скорректированное значение QTcF (ΔΔQTcF) с поправкой по исходному значению, более чем на 5 мс, средний максимальный эффект составил 7,8 мс при приеме дозы 2 мг и 7,2 мс — при дозе 10 мг. Верхняя граница одностороннего 95 % ДИ для ΔΔQTcF во всех временных точках оставалась ниже величины 10 мс. Категориальный анализ не выявил случаев удлинения интервала QTc >480 мс на фоне лечения, случаев удлинения интервала QTc на >60 мс от исходного уровня и случаев увеличения скорректированного или не скорректированного значения QT / QTc >500 мс.

Функция лёгких

Приём одной или нескольких доз препарата в течение 28 дней не сопровождался клинически значимым увеличением сопротивления дыхательных путей при проведении оценки по величине объёма форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) и мгновенной объёмной скорости выдоха 25–75 % (МОС 25–75) от форсированной жизненной ёмкости лёгких (ФЖЕЛ). При однократном приёме нетерапевтической дозы (>10 мг) отмечена небольшая тенденция к снижению ОФВ1. Приём нескольких доз приводил к лёгким или умеренным изменениям ОФВ1 и МОС 25–75 % вне зависимости от величины дозы и времени суток, которые не сопровождались клиническими проявлениями увеличения сопротивления дыхательных путей.

Одновременный приём сипонимода и пропранолола приводил к минимальному снижению ОФВ1 по сравнению с монотерапией пропранололом. Изменения, отмеченные при применении отдельных препаратов или их комбинаций, оставались в пределах физиологической вариабельности ОФВ1 и не имели клинической значимости.

На страницу препарата КАЙЕНДРА

Предыдущий пункт описания препарата КАЙЕНДРА

Следующий пункт описания препарата КАЙЕНДРА