ИРИНОТЕКАН МЕДАК - Фармакокинетика

Фармакокинетика иринотекана и SN-38 (его активного метаболита) была изучена в режиме 30-минутной внутривенной инфузии препарата в дозе 100-750 мг/м2 один раз в три недели. Фармакокинетический профиль иринотекана не зависит от дозы. Среднее значение клиренса из плазмы составило 15 л/ч/м2, объём распределения в стационарной фазе — 157 л/м2. Иринотекан метаболизируется в основном в печени под действием фермента карбоксилэстеразы до метаболита SN-38.

Распределение препарата в плазме двух- или трёхфазное. Средний период полувыведения препарата в плазме в первой фазе трёхфазной модели составляет 12 минут, во второй фазе- 2,5 часа, в последней фазе — 14,2 часа. Выведение SN-38 двухфазное, средний период полувыведения в заключительной фазе 13,8 часа. Максимальная плазменная концентрация иринотекана и SN-38 достигалась к концу внутривенной инфузии в рекомендованной дозе 350 мг/м2 поверхности тела и составила в среднем 7,7 мкг/мл и 56 нг/мл соответственно;

среднее значение площади под кривой (AUC) составило 34 мкг*час/мл and 451 нг*час/мл соответственно. В целом, отмечалась значительная вариабельность фармакокинетики SN- 38 между индивидуумами.

Популяционный фармакокинетический анализ иринотекана, проведенный у пациентов с метастатическим колоректальным раком, леченных различными схемами терапии с использованием различных доз иринотекана в исследованиях II фазы, показал сходство фармакокинетических параметров в рамках трёхкомпартментной модели с параметрами, наблюдавшимися в исследованиях I фазы. Экспозиция иринотекана и SN-38 увеличивается пропорционально введенной дозе иринотекана;

их фармакокинетика не зависит от количества предыдущих циклов и схемы введения.

In vitro связь с белками плазмы крови составляет приблизительно 65 % для иринотекана и 95% для SN-38.

Фармакокинетические исследования подтвердили отсутствие влияния фторурацила и кальция фолината на фармакокинетику иринотекана.

Исследования массового баланса и метаболизма с использованием меченого радиоактивным углеродом (С 14) иринотекана показали, что более 50 % введенного внутривенно препарата выводится в неизменённом виде: 33 % с калом в основном с желчью, и 22 % с мочой.

Существуют 2 пути метаболизма иринотекана, через каждый из которых проходит по меньшей мере 12 % введенной дозы:

- Гидролизирование карбоксилэстеразой с образованием активного метаболита SN-38. Выведение SN-38 происходит в основном через глюкуронирование и далее желчную и почечную экскрецию (менее 0,5 % введенной дозы иринотекана). SN-38 глюкоронид, вероятно, затем гидролизируется в кишечнике.

- Окисление, опосредованное фермантами цитохрома P450 ЗА, приводящее к открытию внешнего кольца пиперидина с образованием АРС (производное аминопентановой кислоты) и NPC (первичное производное амина).

В плазме крови наибольшая доля иринотекана находится в неизменённом виде, затем следуют АРС, SN-38 глюкуронид и SN-38, из которых только SN-38 обладает существенной цитотоксической активностью.

У пациентов с билирубинемией (концентрация билирубина превышает верхнюю границу нормы в 1,5-3,0 раз) клиренс иринотекана снижен приблизительно на 40 %. У таких пациентов после введения дозы иринотекана 200 мг/м2 концентрация препарата в плазме крови сравнима с концентрацией после введения дозы 350 мг/м2 у онкологических пациентов с нормальными параметрами печени.

На страницу препарата ИРИНОТЕКАН МЕДАК

Предыдущий пункт описания препарата ИРИНОТЕКАН МЕДАК

Следующий пункт описания препарата ИРИНОТЕКАН МЕДАК