ИМВЕК - инструкция по применению

Навигация по инструкции препарата

Регистрационный номер
Торговое наименование
Международное непатентованное наименование
Лекарственная форма
Состав
Описание
Фармакотерапевтическая группа
Код АТХ
Фармакодинамика
Фармакокинетика
Показания к применению
Противопоказания
С осторожностью
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Способ применения и дозы
Побочное действие
Передозировка
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Особые указания
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Форма выпуска
Хранение
Срок годности
Условия отпуска из аптек
Производитель

Регистрационный номер

ЛП-002651

Торговое наименование

Имвек

Международное непатентованное наименование

Иматиниб

Лекарственная форма

капсулы

Состав

1 капсула содержит:

действующее вещество: иматиниба мезилат 59,75 мг/119,5 мг (в пересчёте на иматиниб — 50 мг/100 мг);

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 87,25 мг/174,5 мг, кремния диоксид коллоидный (аэросил) 1,5 мг/3,0 мг, магния стеарат 1,5 мг/3,0 мг;

капсулы твёрдые желатиновые [корпус и крышечка капсулы]: титана диоксид 1,3333 %, краситель хинолиновый жёлтый 0,9197 %, краситель солнечный закат жёлтый 0,0044 %, желатин до 100 %.

Описание

Твёрдые желатиновые капсулы № 3 (дозировка 50 мг) или № 1 (дозировка 100 мг) с корпусом и крышечкой желтого цвета. Содержимое капсул — гранулированный порошок от светло-жёлтого до желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое средство - протеинтирозинкиназы ингибитор

Код АТХ

L01XE01

Фармакодинамика

Иматиниб оказывает избирательное ингибирующее действие на фермент Bcr-ABL- тирозинкиназу, образующуюся при слиянии участка гена Bcr (breakpoint cluster region) и протоонкогена Abl (Abelson), на клеточном уровне, селективно подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз клеточных линий, экспрессирующих Bcr-ABL тирозинкиназу, включая незрелые лейкозные клетки, образующиеся у пациентов с положительными по филадельфийской хромосоме хроническим миелолейкозом и острым лимфобластным лейкозом.

Иматиниб селективно ингибирует Bcr-Abl-позитивные колонии, полученные из клеток крови больных хроническим миелолейкозом.

Иматиниб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеток стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), экспрессирующих тирозинкиназу с мутацией c-Kit рецептора.

Активация рецепторов к факторам роста тромбоцитов или Abl-фрагмента тирозинкиназы может являться причиной развития как миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваний, так и гиперэозинофильного синдрома и хронического эозинофильного лейкоза и выбухающей дерматофибросаркомы. Активация c-Kit рецептора тирозинкиназы и рецепторов к факторам роста тромбоцитов может лежать в основе патогенеза системного мастоцитоза. Иматиниб ингибирует передачу сигнала в клетках и клеточную пролиферацию, возникающие в результате нарушения регуляции активности факторов роста тромбоцитов и стволовых клеток, c-Kit-рецептора и ABL-фрагмента тирозинкиназы. При применении иматиниба у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями отмечалось достоверное увеличение общей выживаемости больных и выживаемости без признаков заболевания.

Адъювантная терапия иматинибом гастроинтестинальных стромальных опухолей в течение 1 года снижает риск развития рецидивов на 89 %, увеличивает выживаемость без признаков заболевания. Адъювантная терапия иматинибом гастроинтестинальных стромальных опухолей в течение 3 лет приводит к значительному увеличению общей выживаемости и выживаемости без признаков прогрессирования заболевания по сравнению с терапией в течение 1 года.

Фармакокинетика

Всасывание. После приёма внутрь биодоступность иматиниба составляет в среднем 98 %. В диапазоне доз от 25 мг до 1000 мг отмечена прямая линейная зависимость значения площади под кривой «концентрация время» (AUC) от величины дозы. При приёме препарата с пищей с высоким содержанием жиров, в сравнении с приёмом натощак, отмечается незначительное снижение степени всасывания (уменьшение максимальной концентрации иматиниба в плазме крови на 11 %, AUC- на 7,4 %) и замедление скорости всасывания (увеличение времени достижения максимальной концентрации иматиниба в плазме крови на 1,5 ч).

Распределение. Около 95 % иматиниба связывается с белками плазмы (главным образом с альбумином и кислыми альфа-гликопротеинами, в незначительной степени — с липопротеинами).

Метаболизм. Иматиниб метаболизируется главным образом, в печени с образованием основного метаболита (N-деметилированного пиперазинового производного), циркулирующего в кровяном русле. In vitro метаболит иматиниба обладает фармакологической активностью, сходной с активностью исходного вещества. Значение AUC метаболита составляет 16 % от AUC иматиниба. Связывание метаболита с белками плазмы подобно таковому для иматиниба.

Выведение. После приёма одной дозы иматиниб выводится из организма в течение 7 дней, преимущественно в виде метаболитов (68 % — кишечником и 13 %- почками). В неизменённом виде выводится около 25 % дозы (20 % — кишечником и 5 % — почками). Период полувыведения иматиниба составляет около 18 ч.

При повторных приёмах иматиниба 1 раз в сутки, фармакокинетические параметры не изменяются, а равновесная концентрация иматиниба превышает исходную в 1,5-2,5 раза.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

У пациентов старше 65 лет объём распределения увеличивается незначительно (на 12 %). Для пациентов с массой тела 50 кг средняя величина клиренса иматиниба составляет 8,5 л/ч, а для пациентов с массой тела 100 кг — 11,8 л/ч. Однако эти различия не являются существенными и не требуют коррекции дозирования иматиниба в зависимости от массы тела пациента. Фармакокинетика иматиниба не зависит от пола. Изменения показателей клиренса и объёма распределения иматиниба при одновременном применении с другими лекарственными средствами несущественны и не требуют изменения дозы. Как и у взрослых пациентов, у детей и подростков младше 18 лет происходит быстрое всасывание иматиниба при приёме внутрь. AUC у данной группы пациентов в диапазоне доз 260 мг/м2 и 340 мг/м2 сходна с таковой у взрослых в диапазоне доз 400 мг и 600 мг соответственно. При сравнении у детей и подростков значений AUCq-24 на 1-й и 8-й дни после повторного приёма препарата в дозе 340 мг/м2 1 раз в сутки отмечается возрастание величины этого показатели в 1,7 раза, свидетельствующее о кумуляции иматиниба. На основе объединенного популяционного фармакокинетического анализа у детей с гематологическими заболеваниями было показано, что клиренс иматиниба прямо пропорционален площади поверхности тела, другие демографические показатели (возраст, масса тела и индекс массы тела) не имеют клинически значимого влияния на экспозицию иматиниба.

У пациентов с различной степенью нарушения функции печени средние значения AUC не увеличиваются.

При применении иматиниба у пациентов с лёгкой или средней степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина более 30 мл/мин) отмечается повышение экспозиции иматиниба в плазме в 1,5-2 раза, соответствующее увеличению концентрации кислых альфа-гликопротеинов (основных белков плазмы, связывающихся с иматинибом). Поскольку иматиниб незначительно выводится почками, клиренс свободного иматиниба был одинаковым для здоровых добровольцев и пациентов с нарушениями функции почек. Корреляции между экспозицией иматиниба и тяжестью почечных нарушений не выявлено.

Показания к применению

- Впервые выявленный положительный по филадельфийской хромосоме хронический миелоидный лейкоз (Ph+ XMЛ) у детей и взрослых.

- Ph+ XMЛ в хронической фазе при неудаче предшествующей терапии интерфероном альфа или в фазе акселерации, или бластного криза у детей и взрослых.

- Впервые диагностированный положительный по филадельфийской хромосоме острый лимфобластный лейкоз (Ph+ ОЛЛ) у взрослых пациентов в комбинации с химиотерапией.

- Рецидивирующий или рефрактерный Ph+ ОЛЛ у взрослых пациентов в качестве монотерапии.

- Миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания, связанные с генными перестройками рецептора фактора роста тромбоцитов, у взрослых пациентов.

- Системный мастоцитоз у взрослых пациентов с отсутствием D816V c-K.it мутации или с неизвестным c-Kit мутационным статусом.

- Гиперэозинофильный синдром и/или хронический эозинофильный лейкоз (ГЭС/ХЭЛ) у взрослых с позитивной или негативной аномальной FIP1L1-PDGFR альфа- тирозинкиназой.

- Неоперабельные и/или метастатические злокачественные гастроингестинальные стромальные опухоли позитивные по c-Kit (CD 117) у взрослых пациентов.

- Адъювантная терапия гастроинтестинальных стромальных опухолей позитивных по с- Kit (CD 117) у взрослых пациентов.

- Неоперабельная, рецидивирующая и/или метастатическая выбухающая дерматофибросаркома у взрослых пациентов.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к иматинибу или другим компонентам препарата. Беременность и период грудного вскармливания. Детский возраст до 2 лет (безопасность и эффективность не установлены).

С осторожностью

У пациентов с тяжёлой степенью печёночной недостаточности, почечной недостаточности (КК менее 30 мл/мин), сердечно-сосудистыми заболеваниями или при наличии факторов риска развития сердечной недостаточности, а также при проведении регулярной процедуры гемодиализа.

При одновременном применении с сильными индукторами изофермента CYP3A4, парацетамолом, варфарином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с препаратами, ингибирующими изофермент CYP3A4 и с препаратами, являющимися субстратами изофермента CYP3A4.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Применение препарата при беременности и в период кормления грудью противопоказано. При необходимости применения препарата в период грудного вскармливания, кормление грудью следует прекратить.

Способ применения и дозы

Внутрь, во время еды, запивая полным стаканом воды, чгобы снизить риск развития желудочно-кишечных расстройств.

Дозы 400 мг и 600 мг в сутки принимают в 1 прием. Суточную дозу 800 мг следует разделить на 2 приёма — по 400 мг утром и вечером.

Пациентам, не имеющим возможности проглотить капсулу целиком, например, детям, препарат Имвек можно принимать в разведенном виде. Содержимое капсул разводят водой или яблочным соком. Полученную суспензию следует принимать внутрь сразу после приготовления.

При хроническом миелолейкозе (XMЛ) у взрослых рекомендуемая доза препарата Имвек зависит от фазы заболевания. В хроническую фазу ХМЛ доза составляет 400 мг в сутки, в фазу акселерации и при бластном кризе — 600 мг в сутки. Препарат следует принимать 1 раз в сутки.

При отсутствии выраженных побочных эффектов и нейтропении или тромбоцитопении, не связанных с лейкозом, возможно повышение дозы с 400 мг до 600 мг или до 800 мг у пациентов в хронической фазе заболевания, и с 600 мг до 800 мг в сутки у пациентов в фазе акселерации и при бластном кризе. Такое повышение дозы может быть необходимо при прогрессироваиии XMЛ (на любой стадии), при отсутствии удовлетворительного гематологического ответа после 3 месяцев лечения, цитогенетического ответа через 12 месяцев терапии или при утрате ранее достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа.

При хроническом миелолейкозе (XMЛ) у детей старше 2 лет расчёт режима дозирования основывается на площади поверхности тела. Дозы 340 мг/м в сутки рекомендуются у детей с хронической фазой XMЛ и фазой акселерации. Общая суточная доза у детей не должна превышать 600 мг. Суточную дозу препарата можно прииимать за один раз или разделить на 2 равных приёма — утром и вечером.

При Ph+ остром лимфобластном лейкозе рекомендуемая доза препарата Имвек составляет 600 мг сутки.

При миелодиспластическнх/миелопролиферативных заболеваниях рекомендуемая доза препарата Имвек составляет 400 мг в сутки.

При неоперабельных и/или метастатических злокачественных гастроинтестинальных стромальных опухолях рекомендуемая доза препарата Имвек составляет 400 мг в сутки. При отсутствии побочных эффектов и недостаточном ответе возможно увеличение суточной дозы препарата Имвек с 400 мг до 600 мг или до 800 мг. При появлении признаков прогрессировать заболевания терапию препаратом Имвек следует прекратить.

При применении препарата в качестве адъювантной терапии у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями рекомендуемая доза составляет 400 мг в сутки. Минимальная продолжительность лечения 3 года. Оптимальная длительность Адъювантной терапии не установлена.

При неоперабельной, рецидивирующей и/или метастатической выбухающей дерматофибросаркоме рекомендуемая доза препарата Имвек составляет 800 мг в сутки. При системном мастоцитозе при отсутствии D816V c-Kit мутации рекомендуемая доза препарата Имвек составляет 400 мг в сутки. При неизвестном мутационном статусе и недостаточной эффективности предыдущей терапии рекомендуемая доза составляет 400 мг в сутки.

При системном мастоцитозе обусловленном аномальной FIP1L1-PDGFR α-тирозинкиназой, образующейся в результате слияния генов Fip like 1 и PDGFR, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг в сутки. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженного побочного действия возможно повышение дозы до 400 мг в сутки.

При гиперэозинофильном синдроме и/или хроническом эозинофильном лейкозе (ГЭС/ХЭЛ) у взрослых пациентов рекомендуемая доза составляет 400 мг в сутки. У пациентов с ГЭС/ХЭЛ, обусловленных аномальной FIP1L1-PDGFR α-тирозинкиназой, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг в сутки. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных побочных эффектов возможно повышение дозы до 400 мг в сутки. Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект.

Пациенты с нарушением функции печени

Поскольку иматиниб метаболизируется главным образом в печени, пациентам с лёгкой, средней и тяжёлой степенью печёночной недостаточности препарат Имвек следует назначать в минимальной суточной дозе — 400 мг. При развитии нежелательных токсических эффектов дозу препарата необходимо уменьшить. Следует с осторожностью назначать препарат пациентам с тяжёлой степенью печёночной недостаточности.

Пациенты с нарушением функции почек

Почки не играют существенной роли в выведении иматиниба и его метаболитов. У пациентов с нарушениями функции почек или у пациентов, которым требуется систематическое проведение гемодиализа, лечение препаратом Имвек следует начинать с минимальной эффективной дозы — 400 мг 1 раз в сутки, соблюдая осторожность. При непереносимости препарата начальная доза может быть снижена, при недостаточной эффективности — увеличена.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста не требуется коррекции режима дозирования препарата.

Коррекция режима дозирования при развитии негематологических нежелательных реакций

При развитии любого серьезного негематологического эффекта, связанного с приёмом препарата, терапию следует прервать до разрешения ситуации. Затем лечение может быть возобновлено в дозе, зависящей от тяжести наблюдавшейся нежелательной реакции. При увеличении концентрации билирубина и повышении активности трансаминаз печени в сыворотке крови в 3 и 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН) соответственно, лечение препаратом следует временно приостановить до снижения концентрации билирубина до значения менее 1,5хВГН и активности «печеночных» трансаминаз до значения менее 2,5хВГН.

Терапию препаратом Имвек возобновляют с уменьшенной суточной дозы: у взрослых дозу уменьшают с 400 мг до 300 мг в сутки или с 600 мг до 400 мг в сутки, или с 800 мг до 600 мг в сутки;

у детей — с 340 мг/м2 до 260 мг/м2 в сутки.

Коррекция режима дозирования при развитии серьёзных побочных эффектов со стороны системы кроветворения (тяжёлые тромбоцитопения, нейтропения)

При возникновении нейтропении и тромбоцитопении требуется временная отмена препарата или уменьшение его дозы, в зависимости от степени выраженности этих нежелательных реакций.

При системном мастоцитозе (СМ) и гиперэозинофильном синдроме и/или хронической эозинофильной лейкемии (ГЭС/ХЭЛ), обусловленных аномальной FIP1L1-PDGFR а- тирозинкиназой (начальная доза препарата Имвек — 100 мг), в случае снижения абсолютного количества нейтрофилов <1 × 109/л и/или количества тромбоцитов <50 × 109/л рекомендуется:

1. отменить препарат до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не станет ≥1,5 × 109/л и тромбоцитов ≥75 × 109/л;

2. возобновить лечение препаратом в дозе, применяемой до прерывания терапии.

При хронической фазе XMЛ у детей и взрослых (начальная доза для взрослых — 400 мг, для детей — 340 мг/м2), злокачественных гастроинтестинальных стромальных опухолях, миелодисппастических/миелопролиферативных заболеваниях, СМ и ГЭС/ХЭЛ у взрослых пациентов (начальная доза для взрослых — 400 мг) в случае снижения абсолютного количества нейтрофилов <1 × 109/л и/или количества тромбоцитов <50Х109/л рекомендуется:

1. отменить препарат до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не станет ≥1,5 × 109/л и тромбоцитов ≥75 × 109/л;

2. возобновить лечение препаратом в дозе, применяемой до прерывания терапии;

3. в случае повторного снижения количества нейтрофилов <1 × 109/л и/или количества тромбоцитов <50 × 109/л следует повторить действия, указанные в пункте 1, а затем возобновить лечение препаратом в уменьшенной дозе 300 мг (у детей — 260 мг/м2).

В фазу акселерации и властного криза ХМЛ у детей и взрослых и при Ph+ остром лимфобластном лейкозе у взрослых пациентов (начальная доза для взрослых — 600 мг, для детей — 340 мг/м2) в случае снижения абсолютного количества нейтрофилов <0,5 × 109/л и/или количества тромбоцитов <10 × 109/л после одного и более месяцев лечения рекомендуется:

1. проверить, является ли цитопения следствием лейкоза (исследование костного мозга);

2. если цитопения не связана с лейкозом, уменьшить дозу препарата до 400 мг (у детей — 260 мг/м2);

3. если цитопения сохраняется в течение 2 недель, уменьшить дозу до 300 мг (у детей — 200 мг/м2);

4. если цитопения сохраняется в течение 4 недель и её связь с лейкозом не подтверждена, отменить препарат до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не станет ≥1 × 109/л и тромбоцитов ≥20 × 109/л;

затем возобновить лечение препаратом в дозе 300 мг (у детей — 260 мг/м2).

При неоперабельной, рецидивирующей и/или метастатической выбухающей дерматофибросаркоме (начальная доза препарата Имвек — 800 мг) в случае снижения абсолютного количества нейтрофилов <1 × 109/л и/или количества тромбоцитов <50 × 109/л рекомендуется:

1. отменить препарат до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не станет ≥1,5 × 109/л и тромбоцитов ≥75 × 109/л:

2. возобновить лечение препаратом в дозе 600 мг;

Побочное действие

Профиль безопасности иматиниба хорошо изучен. Большинство пациентов при применении иматиниба испытывают те или иные нежелательные реакции. Наиболее частыми нежелательными реакциями (>10 %), связанными с применением иматиниба, были: нейтропения, тромбоцитопения, анемия, головная боль, диспепсия, отеки, увеличение массы тела, тошнота, рвота, диарея, миалгии, мышечные судороги, сыпь, слабость, боль в животе. В основном эти нежелательные реакции были лёгкими или умеренно выраженными. Только 2-5 % пациентов прекращали терапию иматинибом из-за развития нежелательных реакций. Часто отмечались периферические отёки преимущественно в периорбитальной области и нижних конечностях. Сочетанные побочные эффекты, такие как плевральный выпот, асцит, отёк лёгких и быстрое увеличение массы тела с периферическими отеками или без них могут быть квалифицированы как «задержка жидкости» и в некоторых случаях достигать степени серьёзных (в том числе жизнеугрожающих).

Миелосупрессия, нежелательные реакции со стороны ЖКТ, отеки и сыпь возникают при применении иматиниба как при XMЛ, так и при злокачественных стромальных опухолях ЖКТ. У пациентов с XMЛ чаще развивается миелосупрессия, а у пациентов со злокачественными стромальными опухолями ЖКТ чаще возникают желудочно-кишечные и внутриопухолевые кровотечения.

Другие нарушения со стороны ЖКТ, такие как обструкция ЖКТ, перфорация и изъязвление, встречаются чаще при стромальных опухолях ЖКТ.

Другими серьезными нежелательными реакциями при применении иматиниба являются гепатотоксичность, острая почечная недостаточность, гипофосфатемия, нарушения со стороны дыхательной системы, синдром лизиса опухоли и задержка роста у детей. Возможна коррекция дозы препарата в зависимости от степени выраженности нежелательных реакций, вплоть до отмены препарата.

В ходе клинических исследований у пациентов с XMЛ и с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ отмечались следующие нежелательные реакции, перечисленные ниже по органам и системами с указанием частоты их возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 <1/10) нечасто (≥1/1000 <1/100), редко (≥1/10000 <1/1000), очень редко (<1/10000), в том числе отдельные сообщения:

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто — герпес простой, герпес опоясывающий, назофарингит, пневмония1, синусит, воспаление подкожной клетчатки, инфекции верхних дыхательных путей, грипп, инфекции мочевыводящих путей, гастроэнтерит, сепсис;

редко — микозы.

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы): редко — синдром лизиса опухоли.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения, тромбоцитопения, анемия;

часто — панцитопения, фебрильная нейтропения;

нечасто — тромбоцитемия, лимфопения, угнетение костномозгового кроветворения, эозинофилия, лимфаденопатия;

редко — гемолитическая анемия.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто — анорексия;

нечасто — гипокалиемия, повышение или снижение аппетита, гипофосфатемия, дегидратация, гиперурикемия, подагра, гиперкальциемия, гипергликемия, гипонатриемия;

редко — гиперкалиемия, гипомагниемия.

Нарушения психики: часто — бессонница;

нечасто — депрессия, тревога, снижение либидо;

редко — спутанность сознания.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — головная боль2; часто — головокружение, парестезии, нарушение вкуса, гипестезия;

нечасто — мигрень, сонливость, обморок, периферическая нейропатия, нарушения памяти, ишиас, синдром «беспокойных» ног, тремор, геморрагический инсульт;

редко — повышение внутричерепного давления, судороги, неврит зрительного нерва.

Нарушения со стороны органа зрения: часто — отёк век, повышение слезоотделения, конъюнктивальные кровоизлияния, конъюнктивит, синдром «сухого глаза», нечеткость (затуманенность) зрения;

нечасто — раздражение глаз, боль в глазах, орбитальный отёк, кровоизлияния в склеру глаза, ретинальные кровоизлияния, блефарит, макулярный отёк;

редко — катаракта, отёк диска зрительного нерва, глаукома.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто — вертиго, шум в ушах, снижение слуха.

Нарушения со стороны сердца: нечасто — ощущение сердцебиения, хроническая3 сердечная недостаточность, отёк лёгких, тахикардия, «приливы»4; редко — аритмии, фибрилляция предсердий, внезапная остановка сердца;

инфаркт миокарда, стенокардия, перикардиальный выпот, повышение артериального давления.

Нарушения со стороны сосудов: нечасто — кровоизлияния4; редко — гематомы, субдуральные гематомы, похолодание конечностей, снижение артериального давления, синдром Рейно.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки, средостения: часто — носовое кровотечение, одышка, кашель;

нечасто — плевральный выпот5, боли в глотке или гортани, фарингит;

редко — плевральная боль, легочный фиброз, легочная гипертензия, легочные кровоизлияния.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота, рвота, диарея, диспепсия, боли в животе6; часто — вздутие живота, метеоризм, запор, гастроэзофагеальный рефлюкс, сухость во рту, гастрит;

нечасто — стоматит, изъязвление слизистой оболочки полости рта, желудочно-кишечные кровотечения7, отрыжка, мелена, эзофагит, асцит, язва желудка, рвота кровью, хейлит, дисфагия, панкреатит;

редко — колит, паралитическая/обтурационная кишечная непроходимость, воспаление кишечника.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — повышение активности «печеночных» ферментов;

нечасто — желтуха, гепатит, гипербилирубинемия;

редко — печёночная недостаточность9, некроз печени9.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — периорбитальные отеки, дерматит, экзема, кожная сыпь;

часто — отечность лица, зуд, сухость кожи, эритема, алопеция, ночная потливость, реакции фотосенсибилизации;

нечасто — пустулезная сыпь, петехии, повышенное потоотделение, крапивница, экхимозы, предрасположенность к образованию гематом, гипотрихоз, гиперпигментация/гипопигментация кожи, эксфолиативный дерматит, повреждение ногтей, фолликулит, псориаз, пурпура, буллезная сыпь;

редко — острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), изменение цвета ногтей, ангионевротический отёк, мультиформная эритема, лейкокластический васкулит, синдром Стивенса-Джонсона, острая генерализованная пустулезная экзантема.

Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: очень часто — мышечные спазмы и судороги, костно-мышечные боли, включая миалгии, артралгии, боль в костях8; часто — припухание суставов;

нечасто — скованность мышц и суставов;

редко — мышечная слабость, артриты;

частота неизвестна — замедление роста у детей.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — боль в почках, гематурия, острая почечная недостаточность, частое мочеиспускание.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: нечасто — гинекомастия, эректильная дисфункция, меноррагия, нарушения менструального цикла, сексуальная дисфункция, боль в сосках, увеличение молочных желёз, отёк мошонки.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — задержка жидкости и отеки, повышенная утомляемость, увеличение массы тела;

часто — слабость, повышение температуры тела, анасарка, озноб, дрожь, снижение массы тела, нечасто — боль в груди, общее недомогание.

Лабораторные и инструментальные исследования: нечасто — повышение активности щелочной фосфатазы, креатинфосфокиназы, лактатдегидрогеназы и содержания креатинина в сыворотке крови;

редко — повышение активности амилазы в плазме крови.

1 — Пневмония наиболее часто отмечалась у пациентов с XMЛ в фазе акселерации, бластного криза и с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ.

2 — Головная боль наиболее часто отмечалась у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ.

3 — Нежелательные реакции со стороны сердца, включая хроническую сердечную недостаточность, чаще отмечались у пациентов с XMЛ в фазе акселерации и при бластном кризе по сравнению с пациентами с XMЛ в хронической фазе (длительность наблюдения 1 год).

4 — «Приливы» наиболее часто отмечалась у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ;

кровотечения (гематомы, геморрагии) наиболее часто отмечалась у пациентов с XMЛ в фазе акселерации, бластного криза и с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ.

5 — Плевральный выпот чаще отмечался у пациентов с XMЛ в фазе акселерации и при бластном кризе по сравнению с пациентами с XMЛ в хронической фазе (длительность наблюдения 1 год).

6,7 — Боль в животе и желудочно-кишечные кровотечения наиболее часто отмечались у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ.

8 — Костно-мышечные боли, включая миалгии, артралгии, боль в костях, чаще отмечались у пациентов с XMЛ по сравнению с пациентами с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ.

9 — Сообщалось об отдельных случаях развития печёночной недостаточности и некроза печени.

При применении иматиниба в клинической практике иострегистрационного периода, а также в ходе дополнительных клинических исследований, отмечались следующие нежелательные реакции, перечисленные ниже по органам и системам, с указанием частоты их возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 <1/10) нечасто (≥1/1000 <1/100), редко (≥1/10000 <1/1000), очень редко (<1/10000), в том числе отдельные сообщения. В связи с тем, что размер популяции пациентов неизвестен, не всегда возможно достоверно оценить частоту или установить причинно-следственную связь с применением препарата.

Нарушения со стороны нервной системы: нечасто — отёк мозга.

Нарушения со стороны органа зрения: редко — кровоизлияния в стекловидное тело.

Нарушения со стороны сердца и сосудов: нечасто — тромбозы/эмболии;

редко — перикардит;

тампонада сердца: очень редко — анафилактический шок.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки, средостения: нечасто — острая дыхательная недостаточность1, интерстициальная пневмония.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: нечасто — илеус (кишечная непроходимость), кровотечения из опухоли ЖКТ, некроз опухоли ЖКТ, перфорация ЖКТ2; редко — дивертикулит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — ладонно-подошвенная эритродизестезия;

редко — лихеноидный кератоз, красный плоский лишай;

очень редко — токсический эпидермальный некролиз;

частота неизвестна — лекарственная сыпь с эозииофилией и системными симптомами.

Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: редко — аваскулярный некроз/некроз головки бедренной кости, рабдомиолиз/миопатия.

Нарушения со стороны половых органов: очень редко — у женщин кровотечение из кисты желтого тела/яичника.

1 — Имеются отдельные сообщения о развитии выраженной острой дыхательной недостаточности с летальным исходом у пациентов с тяжелыми инфекционными заболеваниями, выраженной нейтропенией и другими серьезными сопутствующими заболеваниями.

2 — Сообщалось об отдельных случаях развития перфораций ЖКТ с летальным исходом.

Описание отдельных нежелательных реакций

Угнетение кроветворения

Частота угнетения кроветворения и степень его выраженности были максимальными в случае применения иматиниба в высоких дозах и, по-видимому, зависели от стадии XMЛ. В целом, угнетение кроветворения на фоне применения иматиниба у пациентов с XMЛ было обратимым и в большинстве случаев не требовало отмены препарата или уменьшения его дозы. Отмена терапии иматинибом потребовалась в небольшом числе случаев. Также отмечались такие нежелательные реакции, как панцитопения, лимфопения и угнетение кроветворения.

Кровоизлияние/кровотечение

Наиболее частыми клинически значимыми кровотечениями были кровотечения из ЖКТ. Чаще всего они возникали у пациентов с поздними стадиями ХМЛ и у пациентов со злокачественными стромальными опухолями ЖКТ, у которых они могут быть следствием основного заболевания (кровотечение из опухоли, обусловленное некрозом опухоли). У пациентов с ХМЛ, у которых кроветворение было угнетено уже до начала лечения, в ходе лечения нередко также отмечаются кровоизлияния в головной мозг или ЖКТ. Установлено, что у пациентов с лейкозами с острым развитием заболевания нередко возникают кровотечения/кровоизлияния, обусловленные тромбоцитопенией или тромбоцитопатией.

Отеки и задержка жидкости

Отеки являются частым побочным эффектом иматиниба. Частота возникновения отеков у пациентов, получающих иматиниб по всем показаниям, составляет более 50 %. Частота и степень выраженности отеков зависит от дозы и, по-видимому, коррелирует с концентрацией иматиниба в плазме крови. Чаще всего возникают периорбитальные отеки, с несколько меньшей частотой — отеки нижних конечностей. Специфического лечения обычно не требуется. У пациентов с отеками и задержкой жидкости сердечная недостаточность отмечается редко. У пациентов с поздними стадиями ХМЛ частота сердечной недостаточности была выше, чем у пациентов других категорий, что можно объяснить их ослабленным состоянием в целом. Та же тенденция наблюдалась в отношении почечной недостаточности у пациентов с отеками и задержкой жидкости. Большинство пациентов с отеками и задержкой жидкости являлись лицами пожилого возраста (старше 65 лет).

Сыпь и тяжёлые кожные нежелательные реакции

У ряда пациентов, получавших иматиниб, отмечалась генерализованная эритематозная, пятнисто-папулезная и зудящая сыпь, которая могла самостоятельно проходить, несмотря на продолжение лечения препаратом. У некоторых пациентов возникал зуд, не сопровождающийся сыпью, в ряде случаев присутствовала эритродермия. Сыпь отмечалась примерно у трети всех пациентов, получавших иматиниб по всем показаниям. Часто сыпь сопровождается зудом и, как правило, проявляется в виде эритематозных, пятнисто-папулезных поражений на предплечье, туловище или лице или в виде генерализованной сыпи с системными проявлениями. Хотя в большинстве случаев сыпь лёгкая и проходит без лечения, в более тяжёлых случаях может потребоваться временная или полная отмена препарата. Как правило, выраженность сыпи уменьшается после назначения антигистамииных препаратов и глюкокортикостероидов для местного применения. В некоторых случаях требуется использовать глюкокортикостероидные препараты для системного применения.

Гепатотоксичность

Иматиниб может оказывать токсическое действие на печень. Нарушения биохимических показателей функции печени, как правило, заключается в незначительном повышении активности аминотрансфераз и повышении концентрации билирубина в сыворотке крови. Токсическое действие на печень обычно проявляется в течение первых двух месяцев лечения, однако в ряде случаев оно проявлялось и спустя 6-12 месяцев после начала лечения. Как правило, после отмены препарата биохимические показатели функции печени нормализуются в течение 1-4 недель.

Отмечались случаи развития цитолитического и холестатического гепатита и печёночной недостаточности, в некоторых случаях сопровождающиеся летальным исходом. Непроходимость, перфорация или язва желудка или кишечника

У небольшой части пациентов, получавших иматиниб, отмечалось изъязвление ЖКТ, которое в отдельных случаях может быть следствием местного раздражающего действия иматиниба. Геморрагический некроз опухоли, а также непроходимость и перфорация ЖКТ наиболее часто наблюдались у пациентов со злокачественными стромальными опухолями ЖКТ. В случае метастазирующих злокачественных стромальных опухолей ЖКТ некроз опухоли может возникать на фоне опухолевого ответа, что в редких случаях ведёт к перфорации. Непроходимость ЖКТ чаще всего возникала у пациентов со злокачественными стромальными опухолями ЖКТ, у которых её причиной могут служить метастазы или спайки, возникшие в результате ранее проведенной операции на ЖКТ (в случае применения препарата в качестве средства Адъювантной терапии). Тяжёлые нежелательные реакции со стороны дыхательной системы Тяжёлые (иногда сопровождающиеся летальным исходом) нежелательные реакции отмечались на фоне приёма иматиниба, а именно: острая дыхательная недостаточность, легочная гипертензия, интерстициальная болезнь лёгких и фиброз лёгких. Сопутствующая патология сердечно-сосудистой или дыхательной систем может усугублять тяжесть нежелательных реакций.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, необходимо сообщить об этом врачу.

Передозировка

Опыт применения иматиниба в дозах, превышающих терапевтические, ограничен. В клинической практике отмечались случаи передозировки препарата. В целом исход случаев передозировки иматинибом был благоприятным (отмечалось улучшение состояния пациентов).

Передозировка у взрослых

При приёме иматиниба в дозах 1200-1600 мг в течение 1-10 дней наблюдались тошнота, рвота, диарея, сыпь, эритема, отеки, припухлость (в основном лица), повышенная утомляемость, мышечные спазмы, тромбоцитопения, панцитопения, боль в животе, головная боль, снижение аппетита.

При приёме иматиниба в дозе 1800-3200 мг (наибольшая доза составляла 3200 мг в сутки в течение 6 дней) отмечались слабость, миалгия, повышение в крови активности креатинфосфокиназы, концентрации билирубина, желудочно-кишечные боли. При применении иматиниба однократно в дозе 6400 мг (информация из опубликованного источника) у пациента развились тошнота, рвота, боль в животе, гипертермия, отёк лица, снижение количества нейтрофилов и повышение активности «печеночных» трансаминаз. При приёме иматиниба в дозе 8-10 г однократно отмечались рвота и желудочно-кишечные боли.

Передозировка у детей и подростков

У ребенка в возрасте 3 лет при приёме иматиниба однократно в дозе 400 мг отмечались рвота, диарея и анорексия.

В другом случае у ребенка в возрасте 3 лет при приёме иматиниба однократно в дозе 980 мг наблюдались снижение количества лейкоцитов и диарея.

Лечение

При передозировке рекомендуется медицинское наблюдение и симптоматическая терапия. Антидот к иматинибу неизвестен.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

При одновременном применении иматиниба с лекарственными средствами, ингибирующими изофермент CYP3A4 цитохрома P450 (кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин, ингибиторы протеазы (индинавир, лопинавир, ритонавир, саквинавир, телапревир, нелфинавир, боцепревир), позаконазол, вориконазол, телитромицин), возможно замедление метаболизма иматиниба и увеличение его концентрации в плазме крови. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Имвек с препаратами — ингибиторами изоферментов CYP3A4. Одновременное применение иматиниба и лекарственных средств, являющихся индукторами CYP3A4 (например, рифампицина, дексаметазона, препаратов зверобоя продырявленного, противоэпилептических препаратов: карбамазепина, окскарбазепина, фенитоина, фосфенитоина, фенобарбитала, примидона) может привести к ускорению метаболизма иматиниба и, как следствие, к снижению его концентрации в плазме крови и неэффективности терапии. Следует избегать одновременного применения иматиниба и сильных индукторов изофермента CYP3A4.

При одновременном применении иматиниба и симвастатина отмечается увеличение максимальной концентрации в плазме крови и AUC симвастатина в 2 и 3,5 раза соответственно, что является следствием ингибирования CYP3A4 иматинибом. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Имвек и препаратов, являющихся субстратами CYP3A4 и имеющих узкий диапазон терапевтической концентрации (например, циклоспорин, пимозид, такролимус, сиролимус, эрготамин, фентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин). Иматиниб может увеличивать сывороточные концентрации других лекарственных средств, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4 (например, триазоло- бензодиазепины, дигидропиридин, блокаторы «медленных» кальциевых каналов, большинство ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе статины). Иматиниб также ингибирует изофермент CYP2C9 и CYP2C19 in vitro. При одновременном применении иматиниба с варфарином наблюдается удлинение протромбинового времени. При одновременном применении с кумариновыми производными необходим краткосрочный мониторинг протромбинового времени в начале и конце терапии препаратом Имвек, а также при изменении режима дозирования препарата Имвек. В качестве альтернативы варфарину следует рассмотреть вопрос об использовании низкомолекулярных гепаринов.

In vitro иматиниб ингибирует О-глюкуронидацию парацетамола, в связи с чем необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении иматиниба с парацетамолом (особенно при использовании высоких доз парацетамола).

У пациентов, перенесших тиреоидэктомию и получающих заместительную гормональную терапию левотироксином натрия, возможно снижение его плазменной концентрации при совместном использовании с иматинибом.

Недостаточно изучен вопрос лекарственного взаимодействия иматиниба и препаратов для химиотерапии у пациентов с Rh+ ОЛЛ. Необходимо соблюдать осторожность при совместном использовании иматиниба и химиотерапевтических препаратов в связи с возможным повышением риска развития лекарственных осложнений, таких как гепатотоксичность, миелосупрессия и др. Имеются сообщения о развитии поражения печени при совместном применении иматиниба и аспарагиназы.

При одновременном применении иматиниба с химиотерапевтическими препаратами в высоких дозах возможно развитие транзиторной печёночной токсичности в виде повышения активности «печеночных» трансаминаз и гипербилирубинемии. При комбинации иматиниба и режимов химиотерапии, которые потенциально могут вызывать нарушения функции печени, следует предусмотреть контроль функции печени. In vitro иматиниб ингибирует изофермент CYP2D6 цитохрома P450 в тех же концентрациях, в которых он ингибирует изофермент CYP3A4.

При применении иматиниба в дозе 400 мг 2 раза в сутки вместе с метопрололом, субстратом изофермента CYP2D6, отмечается умеренное снижение метаболизма метопролола, сопровождающееся повышением максимальной концентрации в плазме крови и AUC приблизительно на 21 %. Учитывая умеренное усиление эффектов препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP2D6 (например, метопролола), при их одновременном применении с препаратом Имвек, изменения режима дозирования не требуется.

Особые указания

Лечение препаратом Имвек следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

При обращении с препаратом Имвек следует избегать попадания его на кожу и в глаза, а также вдыхания порошка препарата.

Опыт лечения иматинибом детей с XMЛ младше 2-х лет ограничен, опыт применения иматиниба по другим показаниям ограничен у пациентов младше 18 лет. Долгосрочные эффекты длительного воздействия иматиниба на рост у детей неизвестны. Но так как имеются сообщения о случаях задержки роста при применении иматиниба, рекомендуется проводить тщательный контроль роста у детей, применяющих препарат Имвек.

ется регулярно проводить клинические анализы крови и осуществлять контроль функции печени (трансамииазы, билирубин, щелочная фосфатаза).

Следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентами с заболеваниями сердца и почек.

В связи с тем, что при применении иматиниба в 1-2 % случаев отмечается выраженная задержка жидкости, рекомендуется регулярно контролировать массу тела пациентов. В случае неожиданного быстрого увеличения массы тела, следует провести обследование пациента и при необходимости временно прекратить терапию препаратом Имвек и/или назначить диуретики. Наибольшая частота развития задержки жидкости отмечается у пожилых пациентов с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями. В отдельных случаях выраженная задержка жидкости может иметь тяжёлое течение с летальным исходом. При применении иматиниба отмечалась смерть пациента с властным кризом и комплексной симптоматикой: плевральным выпотом, застойной сердечной и почечной недостаточностью.

При применении препарата Имвек пациентам с заболеваниями печени следует регулярно проводить клинический анализ крови и определять активность «печеночных» ферментов. Поскольку имеются сообщения о развитии гипотиреоза на фоне применения иматиниба у пациентов, перенесших тиреоидэктомию и получающих заместительную терапию левотироксином натрия, необходимо регулярно проводить определение концентрации тиреотропного гормона у данной категории пациентов.

У пациентов с синдромом гиперэозинофилии и эозинофильной инфильтрацией миокарда в начале терапии иматинибом отмечались случаи развития кардиогенного шока/левожелудочковой недостаточности (связанные с дегрануляцией эозинофилов). Эти нежелательные реакции купируются после введения системных глюкокортикостероидов, принятия мер, направленных на поддержание кровообращения, и временной отмены препарата.

У пациентов с миелодиспластическими/миелопролиферативными заболевания и высоким количеством эозинофилов следует проводить ЭКГ-исследование и определять сывороточную концентрацию кардиоспецифичного тропонина. При выявлении отклонений от нормы, в начале терапии следует рассмотреть возможность профилактического применения системных глюкокортикостероидов (1-2 мг/кг) в течение 1-2 недель одновременно с препаратом Имвек.

У пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями отмечались кровотечения различной локализации, наблюдающиеся как в органах брюшной полости, так и в печени, в зависимости от локализации опухолевых очагов. Необходимо контролировать состояние ЖКТ у пациентов с метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями (боль в животе, желудочно-кишечные кровотечения, запор и др.) на всем протяжении терапии иматинибом.

Во время терапии препаратом Имвек и, как минимум, в течение 3 месяцев после отмены терапии, следует использовать надёжные способы контрацепции.

Выраженное повышение активности «печеночных» трансаминаз или билирубина отмечалось менее чем у 3 % пациентов с XMЛ и обычно контролировалось снижением дозы препарата или временным прерыванием лечения (средняя продолжительность таких эпизодов составляла около 1 недели).

Вследствие риска развития синдрома лизиса опухоли перед назначением препарата Имвек следует при необходимости скорректировать клинически выраженную дегидратацию и повышенный уровень мочевой кислоты у пациентов.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Некоторые побочные эффекты иматиниба, такие как головокружение и нечеткость (затуманивание) зрения, могут отрицательно влиять на способность управлять транспортными средствами и выполнять потенциально опасные виды деятельности, требующие повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. В связи с этим при применении препарата Имвек необходимо соблюдать особую осторожность при управлении транспортными средствами и выполнении потенциально опасных видов деятельности. При возникновении вышеперечисленных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Форма выпуска

Капсулы 50 мг и 100 мг.

По 10, 12, 20 капсул в контурной ячейковой упаковке из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 2, 3, 5, 6, 10, 12 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

Хранение

В сухом, защищённом от света месте при температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

Отпускают по рецепту.

Производитель

Эвофарм, ООО,

Российская Федерация

Ссылки на отдельные разделы инструкции препарата ИМВЕК