ИГЛИБ - инструкция по применению

Навигация по инструкции препарата

Регистрационный номер
Торговое наименование
Международное непатентованное наименование
Лекарственная форма
Состав
Описание
Фармакотерапевтическая группа
Код АТХ
Фармакодинамика
Фармакокинетика
Показания к применению
Противопоказания
С осторожностью
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Способ применения и дозы
Побочное действие
Передозировка
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Особые указания
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Форма выпуска
Хранение
Срок годности
Условия отпуска из аптек
Производитель

Регистрационный номер

ЛП-004112

Торговое наименование

Иглиб

Международное непатентованное наименование

Иматиниб

Лекарственная форма

капсулы

Состав

На одну капсулу:

Действующее вещество: иматиниба мезилат — 119,5 мг в пересчёте на иматиниб — 100,0 мг;

Вспомогательные вещества: магния стеарат — 1,21 мг;

Состав капсулы твердой желатиновой: желатин 46,9296 мг, титана диоксид 0,6384 мг, краситель железа оксид жёлтый 0,3360 мг, краситель железа оксид красный 0,0768 мг, краситель железа оксид чёрный 0,0192 мг;

Состав чернил: аммиак водный, краситель железа оксид чёрный, пропиленгликоль, шеллак.

Описание

Твёрдые желатиновые капсулы № 3 светло-коричневого цвета. На крышечке черными чернилами нанесено "I9АВ 100". Содержимое капсул — порошок или гранулированный порошок от белого до светло-жёлтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое средство - протеинтирозинкиназы ингибитор

Код АТХ

L01XE01

Фармакодинамика

Иматиниб оказывает избирательное ингибирующее действие на фермент Всr-Abl-тирозинкиназу, образующуюся при слиянии участка гена Bcr (breakpoint cluster region) и протоонкогена Abl (Abelson), на клеточном уровне, селективно подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз клеточных линий, экспрессирующих Всr-Abl-тирозинкиназу, включая незрелые лейкозные клетки, образующиеся у пациентов с положительными по филадельфийской хромосоме хроническим миелолейкозом и острым лимфобластным лейкозом. Иматиниб селективно ингибирует Всr-Abl-позитивные колонии, полученные из клеток крови пациентов хроническим миелолейкозом.

Иматиниб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеток стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта, экспрессирующих тирозиикиназу с мутацией с-Kit рецептора.

Активация рецепторов к факторам роста тромбоцитов или Abl-фрагмеита тирозиикиназы может являться причиной развития как миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваний, так и гиперэозинофильного синдрома и хронического эозинофильного лейкоза и выбухающей дерматофибросаркомы.

Активация c-Kit рецептора тирозинкиназы и рецепторов к факторам роста тромбоцитов может лежать в основе патогенеза системного мастоцитоза.

Иматиниб ингибирует передачу сигнала в клетках и клеточную пролиферацию, возникающие в результате нарушения регуляции активности факторов роста тромбоцитов и стволовых клеток, c-Kit- рецептора и Abl-фрагмента тирозинкиназы.

При применении иматиниба у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями отмечалось достоверное увеличение общей выживаемости пациентов (48,8 мес.) и выживаемости без признаков заболевания (21 мес.).

Адъювантная терапия препаратом гастроинтестинальных стромальных опухолей в течение 1 года снижает риск развития рецидивов на 89 %, увеличивает выживаемость без признаков заболевания (38 мес. — иматиниб в сравнении с 20 мес. — плацебо).

Адъювантная терапия препаратом гастроинтестинальных стромальных опухолей в течение 3 лет приводит к значительному увеличению общей выживаемости и выживаемости без признаков прогрессирования заболевания по сравнению с терапией в течение 1 года.

Фармакокинетика

Фармакокинетические параметры иматиниба оценивались в диапазоне от 25 мг до 1000 мг. Фармакокинетические профили анализировались в первый день, а также при достижении равновесных концентраций (Css) иматиниб в плазме на 7 и 28 день.

Всасывание

После приёма внутрь биодоступность препарата составляет в среднем 98 %. Коэффициент вариации для показателя площадь под кривой «концентрация–время» (AUC) составляет 40-60 %. В диапазоне доз от 25 мг до 1000 мг отмечена прямая линейная зависимость значения AUC от величины дозы. При приёме препарата с пищей с высоким содержанием жиров, в сравнении с приёмом натощак, отмечается незначительное снижение степени всасывания (уменьшение Сmах иматиниба в плазме крови на 11 %, AUC — на 7,4%) и замедление скорости всасывания (увеличение времени достижения максимальной концентрации (Tmax) иматиниба в плазме крови на 1,5 ч).

Распределение

Около 95 % иматиниба связывается с белками плазмы (главным образом — с альбумином и кислыми альфа-гликопротеинами, в незначительной степени — с липопротеинами).

Метаболизм

Иматиниб метаболизируется главным образом, в печени при участии фермента CYP3A4 системы цитохрома P450 с образованием основного метаболита (N-деметилированного пиперазинового производного), циркулирующего в кровяном русле. In vitro метаболит иматиниба обладает фармакологической активностью, сходной с активностью исходного вещества. Значение AUC метаболита составляет 16 % от AUC иматиниба. Связывание метаболита с белками плазмы подобно таковому для иматиниба.

Выведение

После приёма одной дозы препарат выводится из организма в течение 7 дней, преимущественно в виде метаболитов (68 % — кишечником и 13% — почками). В неизменённом виде выводится около 25 % дозы (20% — кишечником и 5 % — почками). Период полувыведения (T½) иматиниба составляет около 18 ч.

При повторных приёмах препарата 1 раз в сутки, фармакокинетические параметры не изменяются, a Css иматиниба превышает исходную в 1,5-2,5 раза.

Особые группы пациентов

Фармакокинетика иматиниба не зависит от пола.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов старше 65 лет объём распределения (Vd) увеличивается незначительно (на 12 %). Для пациентов с массой тела 50 кг средняя величина клиренса иматиниба составляет 8,5 л/ч, а для пациентов с массой тела 100 кг — 11,8 л/ч. Однако эти различия не являются существенными и не требуют коррекции дозирования препарата в зависимости от массы тела пациента.

Пациенты с печёночной недостаточностью

У пациентов с различной степенью нарушения функции печени средние значения AUC не увеличивались по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.

Пациенты с почечной недостаточностью

При применении иматиниба у пациентов с лёгкими или умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина > 30 мл/мин) отмечается повышение экспозиции препарата в плазме в 1,5-2 раза, соответствующее увеличению концентрации кислых альфа-гликопротеинов (основных белков плазмы, связывающихся с иматинибом). Поскольку препарат незначительно выводится почками, клиренс свободного иматиниба был одинаковым для здоровых добровольцев и пациентов с нарушениями функции почек. Корреляции между экспозицией препарата и тяжестью почечных нарушений не выявлено.

Дети

У детей и подростков младше 18 лет, как и у взрослых пациентов, иматиниб быстро всасывается после приёма внутрь. AUC у данной группы пациентов в диапазоне доз 260 мг/м2 и 340 мг/м2 сходна с таковой у взрослых в диапазоне доз 400 мг и 600 мг соответственно. При сравнении у детей и подростков значений AUC0-24 на 1-й и 8-й дни после повторного приёма препарата в дозе 340 мг/м2 1 раз в сутки отмечается возрастание величины этого показатели в 1,7 раза, свидетельствующее о кумуляции иматиниба.

На основе объединенного популяционного фармакокинетического анализа у детей с гематологическими заболеваниями (ХМЛ, Ph+ ОЛЛ и др.), было показано, что клиренс иматиниба прямо пропорционален площади поверхности тела, другие демографические показатели (возраст, масса тела и индекс массы тела) не имеют клинически значимого влияния на экспозицию иматиниба. Анализ подтвердил, что воздействие иматиниба на детей в диапазоне доз 260 мг/м2 (не выше 400 мг) и 340 мг/м2 (не выше 600 мг) 1 раз в день сходно с таковым у взрослых пациентов, получавших иматиниб в дозах 400 мг или 600 мг один раз в день. У пациентов с различной степенью нарушения функции печени средние значения AUC не увеличиваются.

Показания к применению

- Впервые диагностированный положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+) хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) у детей и взрослых;

- Ph+ ХМЛ в хронической фазе при неуспешной терапии интерфероном альфа или в фазе акселерации, или бластного криза у детей и взрослых;

- впервые диагностированный положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+) острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) у детей и взрослых пациентов в комбинации с химиотерапией;

- рецидивирующий или рефрактерный Ph+ ОЛЛ у взрослых пациентов в качестве монотерапии;

- миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания, связанные с генными перестройками рецептора роста тромбоцитов, у взрослых пациентов;

- системный мастоцитоз у взрослых пациентов с отсутствием D816V c-Kit мутации или с неизвестным c-Kit мутационным статусом;

- гиперэозинофильный синдром и/или хронический эозинофильный лейкоз у взрослых с позитивной или негативной аномальной FIP1L1-PDGRF альфа-тирозинкиназой;

- неоперабельные и/или метастатические злокачественные гастроинтестинальные стромальные опухоли позитивные по c-Kit (CD 117) у взрослых пациентов;

- адъювантная терапия гастроинтестинальных стромальных опухолей, позитивных по c-Kit (CD 117) у взрослых пациентов;

- неоперабельная, рецидивирующая и/или метастатическая выбухающая дерматофибросаркома у взрослых пациентов.

Противопоказания

- Повышенная чувствительность к иматинибу или любому другому компоненту препарата;

- беременность и период грудного вскармливания;

- детский возраст (эффективность и безопасность до настоящего времени не установлены): до 1-го года у пациентов с Ph+ острым лимфобластным лейкозом;

до 2-х лет у пациентов с Ph+ хроническим миелоидным лейкозом;

до 18 лет по остальным показаниям.

С осторожностью

При наличии одного из перечисленных заболевании перед приёмом препарата обязательно следует проконсультироваться с врачом:

- у пациентов с нарушением функции печени тяжёлой степени тяжести;

- у пациентов с нарушением функции почек тяжёлой степени тяжести;

- у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы или при наличии факторов риска развития сердечной недостаточности;

- при проведении регулярной процедуры гемодиализа;

- при одновременном применении с препаратами, ингибирующими изофермент CYP3A4, сильными индукторами изофермента CYP3A4, препаратами, являющимися субстратами изофермента CYP3A4;

- при одновременном применении с парацетамолом, варфарином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Противопоказано применение иматиниба при беременности и в период грудного вскармливания.

Женщинам детородного возраста во время терапии иматинибом и в течение 3-х месяцев после лечения следует применять эффективные методы контрацепции.

Способ применения и дозы

Внутрь. Препарат следует принимать во время еды, запивая полным стаканом воды, чтобы снизить риск развития желудочно-кишечных расстройств.

Дозы 400 мг и 600 мг в сутки принимают в 1 прием;

суточную дозу 800 мг следует разделить на 2 приёма — по 400 мг утром и вечером.

Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект.

Пациентам, не имеющим возможности проглотить капсулу целиком, например детям, препарат можно принимать в разведенном виде;

содержимое капсул разводят водой. Полученную суспензию следует принимать внутрь сразу после приготовления. Так как потенциальный риск для плода неизвестен, а исследования на животных показали репродуктивную токсичность, женщинам детородного возраста следует соблюдать осторожность при открывании капсулы и избегать вдыхания и контакта с содержимым капсулы. После обработки открытых капсул необходимо сразу тщательно вымыть руки.

Следует проводить рутинный контроль ответа на терапию у пациентов с Ph+ хроническим миелоидным лейкозом как вовремя применения препарата, так и в случае изменения терапии, с целью выявления субоптимального ответа на лечение, потери ответа, недостаточной приверженности пациента к лечению (комплаентности) или возможного лекарственного взаимодействия. Коррекцию терапии следует проводить, основываясь на результатах мониторинга.

При хроническом миелоидном лейкозе (ХМЛ) рекомендуемая доза препарата Иглиб зависит от фазы заболевания. В хроническую фазу ХМЛ доза составляет 400 мг в сутки;

в фазу акселерации и при бластном кризе — 600 мг в сутки. Препарат следует принимать 1 раз в сутки.

При отсутствии выраженных побочных эффектов и нейтропении или тромбоцитопении, не связанных с лейкозом, возможно повышение дозы с 400 мг до 600 мг или до 800 мг у пациентов в хронической фазе заболевания, и с 600 мг до 800 мг в сутки у пациентов в фазе акселерации и при бластном кризе. Такое повышение дозы может быть необходимо при прогрессировании ХМЛ (на любой стадии), при отсутствии удовлетворительного гематологического ответа после 3 месяцев лечения, цитогенетического ответа через 12 месяцев терапии или при утрате ранее достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа.

Расчёт режима дозирования у детей старше 2 лет основывается на площади поверхности тела. Рекомендуема суточная доза 340 мг/м2. Общая суточная доза у детей не должна превышать 600 мг. Суточную дозу препарата можно принимать одномоментно или разделить на два равных приёма — утром и вечером.

При положительном по филадельфийской хромосоме (Рh+) остром лимфобластном лейкозе (ОЛЛ) рекомендуемая доза препарата Иглиб составляет 600 мг в сутки.

Расчёт режима дозирования у детей старше 1 года основывается на площади поверхности тела. Рекомендуема суточная доза 340 мг/м2. Общая суточная доза у детей не должна превышать 600 мг. Суточную дозу препарата рекомендуется принимать одномоментно.

У взрослых пациентов с рецидивирующим или рефрактерным Рh+ ОЛЛ рекомендованная доза составляет 600 мг в сутки.

При миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях рекомендуемая для взрослых доза препарата Иглиб составляет 400 мг в сутки.

При системном мастоцитозе при отсутствии D816V c-Kit мутации рекомендуемая доза препарата Иглиб составляет 400 мг в сутки. При неизвестном мутационном статусе и недостаточной эффективности предыдущей терапии рекомендуемая доза составляет 400 мг в сутки. При наличии аномальной FIP1L1-PDGFR альфа-тирозинкиназы, образующейся в результате слияния генов Fip like 1 и PDGFR, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг в сутки. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных побочных эффектов возможно повышение дозы до 400 мг в сутки.

При гиперэозинофильном синдроме и/или хроническом эозинофильном лейкозе (ГЭС/ХЭЛ) у взрослых пациентов рекомендуемая доза составляет 400 мг в сутки. У пациентов с ГЭС/ХЭЛ, обусловленных аномальной FIP1L1-PDGFR альфа-тирозинкиназой, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг в сутки. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных побочных эффектов возможно повышение дозы до 400 мг в сутки. Лечение препаратом проводят до тех пор. пока сохраняется клинический эффект.

При неоперабельных и/или метастатических злокачественных гастроинтестинальных стромальных опухолях рекомендуемая доза препарата Иглиб составляет 400 мг в сутки.

При отсутствии побочных эффектов препарата и недостаточном ответе возможно увеличение суточной дозы препарата Иглиб с 400 мг до 600 мг или до 800 мг.

При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом Иглиб следует прекратить.

При применении препарата в качестве адъювантной терапии у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями рекомендуемая доза составляет 400 мг в сутки. Минимальная продолжительность лечения составляет 3 года. Оптимальная длительность адъювантной терапии не установлена.

При неоперабельной, рецидивирующей и/или метастатической выбухающей дерматофибросаркоме рекомендуемая доза препарата Иглиб составляет 800 мг в сутки.

Пациенты с нарушением функции печени

Поскольку иматиниб метаболизируется главным образом в печени, пациентам с нарушением функции печени лёгкой, средней и тяжёлой степени тяжести препарат Иглиб следует применять в минимальной суточной дозе — 400 мг. При развитии нежелательных токсических эффектов дозу препарата необходимо уменьшить.

Следует с осторожностью применять препарат у пациентов с нарушением функции печени тяжёлой степени тяжести.

Пациенты с нарушением функции почек

Почки не играют существенной роли в выведении иматиниба и его метаболитов. У пациентов с нарушениями функции почек или у пациентов, которым требуется систематическое проведение гемодиализа, лечение препаратом Иглиб следует начинать с минимальной эффективной дозы — 400 мг 1 раз в сутки, соблюдая осторожность. При непереносимости препарата Иглиб начальная доза препарата может быть снижена, при недостаточной эффективности — увеличена.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста не требуется коррекция режима дозирования препарата.

Коррекция режима дозирования при развитии негематологических побочных эффектов препарата

При развитии любого серьезного негематологического побочного эффекта, связанного с приёмом препарата, терапию следует прервать до разрешения ситуации. Затем лечение может быть возобновлено в дозе, зависящей от тяжести наблюдавшегося побочного эффекта.

При увеличении концентрации билирубина и активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови в 3 и 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН) соответственно, лечение препаратом следует временно приостановить до снижения концентрации билирубина до значения менее 1,5хВГН и активности «печеночных» трансаминаз до значения менее 2,5хВГН. Терапию препаратом Иглиб возобновляют с уменьшенной суточной дозы: у взрослых дозу уменьшают с 400 мг до 300 мг в сутки или с 600 мг до 400 мг в сутки, или с 800 мг до 600 мг в сутки;

у детей — с 340 мг/м2 до 260 мг/м2 в сутки.

Коррекция режима дозирования при развитии серьёзных побочных эффектов со стороны системы кроветворения (тромбоцитопения, нейтропения тяжёлой степени тяжести)

При возникновении нейтропении и тромбоцитопении требуется временная отмена препарата или уменьшение его дозы, в зависимости от степени выраженности этих нежелательных явлений.

При системном мастоцитозе (СМ) и ГЭС/ХЭЛ, обусловленных аномальной FIP1L1-PDGFR альфа-тирозинкиназой (начальная доза препарата Иглиб составляет 100 мг), в случае снижения абсолютного количества нейтрофилов < 1 × 109/л и/или количества тромбоцитов < 50 × 109/л рекомендуется:

1. Отменить препарат Иглиб до тех пор. пока абсолютное количество нейтрофилов не увеличится до ≥ 1,5 × 109/л и тромбоцитов ≥ 75 × 109/л;

2. Возобновить лечение препаратом Иглиб в дозе, применяемой до прерывания терапии.

При хронической фазе ХМЛ у детей и взрослых (начальная доза для взрослых — 400 мг, для детей — 340 мг/м2), злокачественных гастроинтестинальных стромальных опухолях, миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях, СМ и ГЭС/ХЭЛ у взрослых пациентов (начальная доза для взрослых — 400 мг) в случае снижения абсолютного количества нейтрофилов < 1 × 109/л и/или количества тромбоцитов <50 × 109/л рекомендуется:

1. Отменить препарат Иглиб до тех пор, пока абсолютное количество нейтрофилов не станет ≥ 1,5 × 109/л и тромбоцитов ≥ 75 × 109/л;

2. Возобновить лечение препаратом Иглиб в дозе, применяемой до прерывания терапии.

3. В случае повторного снижения количества нейтрофилов < 1 × 109/л и/или количества тромбоцитов <50 × 109/л следует повторить действия, указанные в пункте 1, а затем возобновить лечение препаратом Иглиб в уменьшенной дозе 300 мг (у детей — 200 мг/м2).

В фазу акселерации и бластного криза ХМЛ у детей и взрослых и при Рh+ ОЛЛ у взрослых пациентов (начальная доза для взрослых — 600 мг, для детей — 340 мг/м2) в случае снижения абсолютного количества нейтрофилов <0,5 × 109/л и/или количества тромбоцитов < 10 × 109/л после одного и более месяцев лечения рекомендуется:

1. Удостовериться, является ли цитопения следствием лейкоза (исследование костного мозга);

2. Если цитопения не связана с лейкозом, уменьшить дозу препарата Иглиб до 400 мг (у детей — 260 мг/м2);

3. Если цитопения сохраняется в течение 2-х недель, уменьшить дозу до 300 мг (у детей — 200 мг/м2);

4. Если цитопения сохраняется в течение 4-х недель и её связь с лейкозом не подтверждена, отменить препарат Иглиб до тех пор, пока абсолютное количество нейтрофилов не увеличится до ≥ 1 × 109/л и тромбоцитов ≥ 20 × 109/л;

затем возобновить лечение препаратом Иглиб в дозе 300 мг (у детей — 200 мг/ м2).

При неоперабельной, рецидивирующей и/или метастатической выбухающей дерматофибросаркоме (начальная доза препарата Иглиб 800 мг) в случае снижения абсолютного количества нейтрофилов <1 × 109/л и/или количества тромбоцитов <50 × 109/л рекомендуется:

1. Отменить препарат Иглиб до тех нор, пока абсолютное количество нейтрофилов не увеличится до ≥ 1,5 × 109/л и тромбоцитов ≥ 75 × 109/л;

2. Возобновить лечение препаратом Иглиб в дозе 600 мг.

В случае повторного снижения количества нейтрофилов менее < 1 × 109/л и/или количества тромбоцитов < 50 × 109/л следует повторить действия, указанные в пункте 1, а затем возобновить лечение препаратом Иглиб в уменьшенной дозе (400 мг).

Побочное действие

Профиль безопасности иматиниба хорошо изучен. Большинство пациентов при применении препарата испытывают те или иные нежелательные реакции. Наиболее частыми побочными действиями (> 10 %), связанными с приёмом иматиниба, были: нейтропения, тромбоцитопения, анемия, головная боль, диспепсия, отеки, увеличение массы тела, тошнота, рвота, диарея, миалгии, мышечные судороги, сыпь, слабость, абдоминальная боль. Часто отмечались периферические отёки преимущественно в периорбитальной области и отеки нижних конечностей. В основном нежелательные реакции были лёгкими или умеренно выраженными. Только 2-5 % пациентов прекращали терапию иматинибом из-за развития побочных действий, связанных с применением препарата.

Типы нежелательных реакций и частота их развития схожи при приёме иматиниба взрослыми и детьми с лейкозами.

Миелосупрессия, нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), отеки и сыпь возникают при применении иматиниба как по показанию ХМЛ, так и по поводу злокачественных стромальных опухолей ЖКТ. У пациентов с ХМЛ чаще развивается миелосупрессия, а у пациентов со злокачественными стромальными опухолями ЖКТ чаще возникают желудочно-кишечные и внутриопухолевые кровотечения. Другие нарушения со стороны ЖКТ, такие как обструкция ЖКТ, перфорация и изъязвление, встречаются чаще при стромальных опухолях ЖКТ. Другими серьезными нежелательными реакциями при применении иматиниба являются гепатотоксичность, острая почечная недостаточность, гипофосфатемия, нарушения со стороны дыхательной системы, синдром лизиса опухоли и задержка роста у детей. Возможна коррекция дозы иматиниба в зависимости от степени выраженности нежелательных реакций, вплоть до отмены препарата.

В ходе клинических исследований у пациентов с ХМЛ и с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ отмечались следующие нежелательные реакции, перечисленные ниже по органам и системам с указанием частоты их возникновения: очень часто (более 10 %), часто (1-10%), нечасто (0,1-1 %), редко (0,01-0,1%), очень редко (менее 0,01 %), включая отдельные сообщения.

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто — герпес опоясывающий, герпес простой, назофарингит, пневмония1, синусит, воспаление подкожной клетчатки, инфекции верхних дыхательных путей, грипп, инфекции мочевыводящих путей, гастроэнтерит, сепсис;

редко — микоз;

частота неизвестна — реактивация вируса гепатита В.

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы): редко — синдром лизиса опухоли.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения, тромбоцитопения, анемия;

часто — панцитопения, фебрильная нейтропения: нечасто — тромбоцитемия, лимфопения, угнетение костномозгового кроветворения, эозинофилия. лимфаденопатия;

редко — гемолитическая анемия.

Со стороны обмена веществ и питания: часто — анорексия;

нечасто — гипокалиемия. повышение или снижение аппетита, гипофосфатемия, дегидратация, гиперурикемия, подагра, гиперкальциемия, гипергликемия, гипонатриемия;

редко — гиперкалиемия, гипомагниемия.

Нарушения психики: часто — бессонница;

нечасто — депрессия, тревога, снижение либидо;

редко — спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль2; часто — головокружение, парестезии, нарушение вкуса, гипестезия;

нечасто — мигрень, сонливость, обморок, периферическая нейропатия, нарушения памяти, ишиас, синдром «беспокойных» ног, тремор, геморрагический инсульт;

редко — повышение внутричерепного давления, судороги, неврит зрительного нерва.

Со стороны органа зрения: часто — отёк век, повышение слезоотделения, конъюнктивальное кровоизлияние, конъюнктивит, синдром «сухого глаза», нечеткость (затуманенность) зрения: нечасто — раздражение глаз, боль в глазах, орбитальный отёк, кровоизлияния в склеру глаза, ретинальное кровоизлияние, блефарит, макулярный отёк;

редко — катаракта, отёк диска зрительного нерва, глаукома.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто — вертиго, шум в ушах, снижение слуха.

Со стороны сердца: нечасто — ощущение сердцебиения, хроническая3 сердечная недостаточность, отёк лёгких, тахикардия, редко — аритмия, фибрилляция предсердий, внезапная остановка сердца;

инфаркт миокарда, стенокардия, перикардиальный выпот.

Со стороны сосудов: часто — кровоизлияния4; нечасто — «приливы»4; редко — повышение артериального давления (АД), гематома, субдуральная гематома, похолодание конечностей, снижение АД, синдром Рейно.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки. средостения: часто — носовое кровотечение, одышка, кашель: нечасто — плевральный выпот5, боли в глотке или гортани, фарингит;

редко — плевральная боль, легочный фиброз, легочная гипертензия, легочное кровоизлияние.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота, рвота, диарея, диспепсия, боль в животе6, часто — вздутие живота, метеоризм, запор, гастроэзофагеальный рефлюкс, сухость во рту, гастрит;

нечасто — стоматит, изъязвление слизистой оболочки полости рта, желудочно-кишечное кровотечение7, отрыжка, мелена, эзофагит, асцит, язва желудка, рвота кровью, хейлит, дисфагия, панкреатит;

редко — колит, паралитическая/обтурационная кишечная непроходимость, воспаление кишечника.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — повышение активности «печеночных» трансаминаз, нечасто — желтуха, гепатит, гипербилирубинемия;

редко — печёночная недостаточность8, некроз печени9.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — периорбитальный отёк, дерматит, экзема, кожная сыпь;

часто — отечность лица, кожный зуд, сухость кожи, эритема, алопеция, ночная потливость, реакции фотосенсибилизации;

нечасто — пустулезная сыпь, петехии, повышенное потоотделение, крапивница, экхимоз, предрасположенность к образованию гематом, гипотрихоз, гиперпигментация/гипопигментация кожи, эксфолиативный дерматит, повреждение ногтей, фолликулит, псориаз, пурпура, буллезная сыпь;

редко — острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), изменение цвета ногтей, ангионевротический отёк, мультиформная эритема, лейкоцитокластический васкулит, синдром Стивенса-Джонсона, острая генерализованная пустулезная экзантема.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто — мышечные спазмы и судороги, костно-мышечная боль, включая миалгию, артралгию, боль в костях10; часто — припухание суставов;

нечасто — скованность мышц и суставов, редко — мышечная слабость, артрит;

частота неизвестна — замедление роста у детей.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — боль в ночках, гематурия, острая почечная недостаточность, частое мочеиспускание.

Со стороны половых органов и молочных желёз: нечасто — гинекомастия, эректильная дисфункция, меноррагия, нарушение менструального цикла, сексуальная дисфункция, боль в сосках, увеличение молочных желёз, отёк мошонки.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — задержка жидкости и отеки, повышенная утомляемость, увеличение массы тела;

часто — слабость, повышение температуры тела, анасарка, озноб, дрожь, снижение массы тела;

нечасто — боль в груди, общее недомогание.

Лабораторные и инструментальные исследования: нечасто — повышение активности щелочной фосфатазы (ЩФ), креатинфосфокиназы (КФК), лактатдегидрогеназы и концентрации креатинина в сыворотке крови;

редко — повышение активности амилазы в плазме крови.

1 - о развитии пневмонии чаще всего сообщалось у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации, бластного криза и с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта (СОЖКТ)

2 — головная боль наиболее часто наблюдалась у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными СОЖКТ

3- нежелательные реакции со стороны сердца, включая хроническую сердечную недостаточность, чаще отмечались у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации и при бластном кризе по сравнению с пациентами с ХМЛ в хронической фазе (длительность наблюдения 1 год)

4 - ощущение прилива крови чаще всего отмечалось у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными СОЖКТ;

кровотечение (гематомы, геморрагии) — чаще всего у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации, бластного криза и с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными СОЖКТ

5 — о плевральном выпоте чаще сообщалось у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации и при бластном кризе по сравнению с пациентами с ХМЛ в хронической фазе (длительность наблюдения 1 год)

6/7 — боль в животе и желудочно-кишечные кровотечения наиболее часто отмечались у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными СОЖКТ

8/9 — сообщалось об отдельных случаях развития печёночной недостаточности и некроза печени

10 - боль в мышцах и костях и подобные реакции чаще наблюдались у пациентов с ХМЛ, чем у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными СОЖКТ

При применении иматиниба в клинической практике и в ходе дополнительных исследований были получены сообщения о побочных действиях, взаимосвязь которых не установлена с применением иматиниба (размер популяции пациентов неизвестен).

Со стороны нервной системы: нечасто — отёк мозга.

Со стороны органа зрения: редко — кровоизлияния в стекловидное тело.

Со стороны сердца и сосудов: нечасто — тромбозы/эмболии;

редко — перикардит, тампонада сердца.

Со стороны иммунной системы: очень редко — анафилактический шок.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки, средостения: нечасто — острая дыхательная недостаточность1, интерстициальная пневмония.

Со стороны ЖКТ: нечасто — илеус (кишечная непроходимость), кровотечения из опухоли ЖКТ, некроз опухоли ЖКТ, перфорация ЖКТ2; редко — дивертикулит, сосудистая эктазия антрального отдела желудка (GAVE-синдром).

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — ладонно-подошвенная эритродизестезия;

редко — лихеноидный кератоз, красный плоский лишай;

очень редко — токсический эпидермальный некролиз;

частота неизвестна — лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS).

Со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: редко — аваскулярный некроз/некроз головки бедренной кости, рабдомиолиз/миопатия.

Со стороны половых органов и молочных желёз: очень редко — у женщин кровотечение из кисты желтого тела/яичника.

1 - имеются единичные сообщения о развитии выраженной острой дыхательной недостаточности с летальным исходом у пациентов с тяжелыми инфекционными заболеваниями, выраженной нейтропенией и другими сопутствующими заболеваниями. 2 — имеются сообщения о случаях развития перфораций ЖКТ с летальным исходом.

Передозировка

Опыт применения иматиниба в дозах, превышающих терапевтические, ограничен. В клинической практике отмечались случаи передозировки препарата. После временного прекращения терапии препаратом данные явления исчезали.

Симптомы:

При применении в дозе от 1200-1600 мг (продолжительностью от 1 до 10 дней) наблюдались тошнота, рвота, диарея, сыпь, эритема, отёк, припухлость, усталость, мышечные спазмы, тромбоцитопения, панцитопения, абдоминальная боль, головная боль, снижение аппетита.

1800-3200 мг в течение 6 дней: слабость, миалгия, повышение уровня креатинфосфокиназы, увеличение уровня билирубина, боль в ЖКТ.

6400 мг (разовая доза): тошнота, рвота, абдоминальная боль, лихорадка, отёк лица, уменьшение числа нейтрофилов, повышение уровня «печеночных» трансаминаз.

8-10 г (разовая доза): рвота, боль в ЖКТ.

Сообщалось о случае передозировки у ребенка 3-х лет (400 мг разовая доза), у которого наблюдались рвота, диарея и анорексия. В другом случае при приёме иматиниба в дозе 980 мг однократно у ребенка в возрасте 3-х лет наблюдались снижение числа лейкоцитов и диарея.

Лечение: симптоматическая терапия. Антидот к иматинибу неизвестен.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Активные вещества, которые могут повышать концентрацию иматиниба в плазме крови

При одновременном применении препарата Иглиб с препаратами, ингибирующими изофермент CYP3A4 цитохрома P450, например, ингибиторами протеазы (индинавир, лопинавир, ритонавир, саквинавир, телапревир, нелфинавир, боцепревир), противогрибковыми препаратами группы азолов (кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол), некоторыми антибиотиками-макролидами (эритромицин, кларитромицин, телитромицин), возможно замедление метаболизма иматиниба и увеличение его концентрации в плазме крови. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении иматиниба с препаратами — ингибиторами изоферментов CYP3A4.

Активные вещества, которые могут снижать концентрацию иматиниба в плазме крови

Одновременное применение с препаратами, являющимися индукторами изофермента CYP3A4 (например, рифампицин, дексаметазон, препараты зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum)), противоэпилептические препараты: карбамазепин, окскарбазепин, фенитоин, фенобарбитал, фосфенитоин, примидон) может привести к ускорению метаболизма иматиниба и, как следствие, уменьшению его концентрации в плазме крови и неэффективности терапии.

Следует избегать одновременного применения иматиниба и сильных индукторов изофермента CYP3A4.

Активные вещества, концентрация которых в плазме крови может изменяться под воздействием имaтиниба

При одновременном применении иматиниба и симвастатина (субстрата изофермента CYP3A4) отмечается увеличение Сmах и AUC симвастатина в 2 и 3,5 раза соответственно, что является следствием ингибирования изофермента CYP3A4 иматинибом. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении иматиниба и препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP3A4 и имеющих узкий диапазон терапевтической концентрации (например, циклоспорин, пимозид, такролимус, сиролимус, эрготамин, фентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин).

Иматиниб может увеличивать концентрации других препаратов в плазме крови, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4 (например, триазоло-бензодиазепины, дигидропиридин, блокаторы «медленных» кальциевых каналов, большинство ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. в том числе статины).

Иматиниб также ингибирует изофермент CYP2C9 и изофермент CYP2C19 in vitro.

При одновременном применении иматиниба с варфарином наблюдалось увеличение протромбинового времени. При одновременном применении с кумариновыми производными необходим краткосрочный мониторинг протромбинового времени в начале и конце терапии препаратом, а также при изменении режима дозирования препарата Иглиб. В качестве альтернативы варфарину следует рассмотреть вопрос об использовании низкомолекулярных гепаринов.

Недостаточно изучен вопрос лекарственного взаимодействия иматиниба и препаратов для химиотерапии у пациентов с Ph+ ОЛЛ. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении иматиниба и химиотерапевтических препаратов в связи с возможным увеличением риска развития лекарственных осложнений, таких как гепатотоксичность, миелосупрессия и др.

При комбинации иматиниба с химиотерапевтическими препаратами в высоких дозах возможно развитие транзиторной печёночной токсичности в виде увеличения активности «печеночных» трансаминаз и гипербилирубинемии. При комбинации иматиниба и режимов химиотерапии, которые потенциально могут вызывать нарушения функции печени, следует предусмотреть контроль функции печени.

In vitro иматиниб ингибирует изофермент CYP2D6 цитохрома P450 в тех же концентрациях, в которых он ингибирует изофермент CYP3A4. При применении иматиниба в дозе 400 мг 2 раза в сутки вместе с метопрололом, субстратом изофермента CYP2D6, отмечается умеренное замедление метаболизма метопролола, сопровождающееся увеличением Сmах и AUC приблизительно на 21 %. Учитывая умеренное усиление эффектов препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP2D6 (например, метопролола), при их одновременном применении с иматинибом, изменения режима дозирования не требуется.

In vitro иматиниб ингибирует О-глюкоронидацию парацетамола/ацетаминофена. в связи с чем необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении иматиниба с парацетамолом/ацетаминофеном (особенно при применении высоких доз парацетамола/ацетаминофена).

У пациентов после тиреоидэктомии, получающих заместительную гормональную терапию левотироксином натрия, возможно снижение его концентрации в плазме крови при одновременном применении с иматинибом.

Отмечены сообщения о развитии поражения печени при одновременном применении иматиниба и аспарагиназы.

Особые указания

Лечение препаратом Иглиб следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

При обращении с препаратом следует избегать попадания его на кожу и в глаза, а также вдыхания порошка препарата.

При применении препарата Иглиб рекомендуется регулярно проводить клинические анализы крови и осуществлять контроль функции печени (трансаминазы, билирубин, щелочная фосфатаза).

Следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентами с заболеваниями сердца и почек.

В связи с тем, что при применении иматиниба в 1-2 % случаев отмечается выраженная задержка жидкости, рекомендуется регулярно контролировать массу тела пациентов. В случае неожиданного быстрого увеличения массы тела следует провести обследование пациента и при необходимости временно прекратить терапию иматинибом и/или назначить диуретики. Наибольшая частота развития задержки жидкости отмечается у пожилых пациентов с сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы.

В отдельных случаях выраженная задержка жидкости может иметь тяжёлое течение с летальным исходом. При применении иматиниба отмечалась смерть пациента с бластным кризом и комплексной симптоматикой: плевральным выпотом, застойной сердечной и почечной недостаточностью.

При применении препарата у пациентов с заболеваниями печени следует регулярно проводить клинический анализ крови и определять активность «печеночных» ферментов. Поскольку имеются сообщения о развитии гипотиреоза на фоне применения иматиниба у пациентов, перенесших тиреоидэктомию и получающих заместительную терапию левотироксином, необходимо тщательно контролировать уровень тиреотропного гормона (ТТГ) у данной категории пациентов.

У пациентов с синдромом гинерэозинофилии (СГЭ) и эозинофильной инфильтрацией миокарда в начале терапии иматинибом отмечались отдельные случаи развития кардиогенного шока/левожелудочковой недостаточности (связанные с дегрануляцией эозинофилов). Эти нежелательные реакции купируются после введения системных глюкокортикостероидов, принятия мер. направленных на поддержание кровообращения, и временной отмены иматиниба.

У пациентов с МДС/МПЗ и высоким уровнем эозинофилов следует проводить ЭКГ- исследование и определять сывороточную концентрацию кардиоспецифического тропонина. При выявлении отклонений от нормы, в начале терапии следует рассмотреть возможность профилактического применения системных глюкокортикостероидов (1-2 мг/кг) в течение 1-2 недель одновременно с иматинибом.

У пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями в клинических исследованиях 3 фазы кровотечения различной локализации отмечались в 12,9 % случаев;

в исследованиях 2 фазы желудочно-кишечные кровотечения отмечались у 8 пациентов (5,4 %), кровотечения из опухолевых очагов — у 4 пациентов (2,7 %).

Кровотечения наблюдались как в органах брюшной полости, так и в печени, в зависимости от локализации опухолевых очагов. Необходимо контролировать состояние ЖКТ у пациентов с метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями (боль в животе, желудочно-кишечные кровотечения, запор и др.) на всем протяжении терапии иматинибом.

Во время лечения иматинибом и как минимум в течение 3-х месяцев после следует использовать надёжные способы контрацепции.

Выраженное повышение активности «печеночных» трансаминаз или билирубина отмечалось менее чем у 3 % пациентов с ХМЛ и обычно контролировалось снижением дозы препарата или временным прерыванием лечения (средняя продолжительность таких эпизодов составляла около 1 недели).

Вследствие риска развития синдрома лизиса опухоли перед назначением иматиниба рекомендуется при необходимости скорректировать клинически выраженную дегидратацию и повышенный уровень мочевой кислоты у пациентов.

Пациенты детского возраста

Опыт лечения иматинибом детей младше 2-х лет с ХМЛ ограничен, опыт применения иматиниба по другим показаниям ограничен у пациентов младше 18 лет, опыт применения иматиниба у детей младше одного года с ОЛЛ ограничен. Долгосрочные эффекты длительного воздействия иматиниба на рост у детей неизвестны. Но так как имеются сообщения о случаях задержки роста, рекомендуется проводить тщательный контроль роста у детей, применяющих иматиниб.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Некоторые побочные действия препарата, такие как головокружение и нечеткость (затуманивание) зрения, могут отрицательно влиять на способность к управлению автотранспортом и к выполнению потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. В связи с этим пациентам, получающим Иглиб, следует проявлять повышенное внимание и осторожность при управлении транспортными средствами и выполнении потенциально опасных видов деятельности.

Форма выпуска

Капсулы, 100 мг.

По 10 или 12 капсул в контурной ячейковой упаковке из пленки многослойной (поливинилхлорид/полиэтилен/поливинилиденхлорид) и фольги алюминиевой.

3, 6 или 12 контурных ячейковых упаковок по 10 капсул вместе с инструкцией по применению в пачке из картона.

10 контурных ячейковых упаковок по 12 капсул вместе с инструкцией по применению в пачке из картона.

Хранение

При температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.

Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

Отпускают по рецепту.

Производитель

NATCO PHARMA, Ltd.,

Индия

Synthon Hispania, S.L.,

Испания

Ссылки на отдельные разделы инструкции препарата ИГЛИБ