ХЕЛИТРИКС - Фармакологические свойства

Для лансопразола, кларитромицина и амоксициллина была продемонстрирована активность в отношении большинства штаммов Helicobacter pylori как in vitro, так и в клинических условиях.

Фармакодинамика

Лансопразол

Специфический ингибитор протонной помпы Н+/К+-АТФазы; метаболизируется в париетальных клетках желудка до активных сульфонамидных производных, которые инактивируют Н+/К+-АТФазу. Блокирует заключительную стадию секреции хлористоводородной кислоты, снижая, базальную и стимулированную секрецию, независимо от природы раздражителя. Обладая высокой липофильностью, легко проникает в париетальные клетки желудка. Скорость и степень ингибирования базальной и стимулированной секреции хлористоводородной кислоты дозозависимы: pH начинает расти через 2-3 часа после приёма 30 мг; торможение продукции хлористоводородной кислоты при дозе 30 мг составляет 80-97 %. Не влияет на моторику желудочно-кишечного тракта. Ингибирующий эффект нарастает в первые 4 дня приёма. После прекращения приёма кислотность в течение 39 часов остается ниже 50 % базального значения, "рикошетного” увеличения секреции не отмечается. Секреторная активность восстанавливается через 3-4 дня после окончания приёма препарата. У больных с синдромом Золлингера-Эллисона действует более продолжительно. Повышает концентрацию пепсиногена в сыворотке крови и угнетает выработку пепсина. Угнетение секреции сопровождается увеличением числа нитрозобактерий и повышением концентрации нитратов в желудочном секрете. Эффективен при лечении язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки, резистентной к блокаторам Н2-гистаминовых рецепторов. Обеспечивает быстрое заживление язвенных дефектов в 12-перстной кишке (85 % дуоденальных язв заживают через 4 недели лечения при дозе 30 мг/сутки).

Амоксициллин

Антибактериальное бактерицидное кислотоустойчивое средство широкого спектра действия из группы полусинтетических пенициллинов. Ингибирует транспептидазу бактерий, участвующую в синтезе клеточной стенки бактерий; нарушает синтез пептидогликана (опорный белок клеточной стенки) в период деления и роста; вызывает лизис бактерий.

Активен в отношении аэробных грамположительных бактерий: Staphylococcus spp. (за исключением штаммов, продуцирующих пенициллиназу), Streptococcus spp. и аэробных грамотрицательных бактерий: Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Escherichia coli, Shigella spp., Salmonella spp., Klebsiella spp. Микроорганизмы, продуцирующие пенициллиназу, резистентны к действию амоксициллина.

Кларитромицин

Кларитромицин является полусинтетическим антибиотиком группы макролидов и оказывает антибактериальное действие, взаимодействуя с 50S-рибосомальной субъединицей и подавляя синтез белка бактерий, чувствительных к нему.

Кларитромицин высокоэффективен in vitro в отношении как стандартных лабораторных штаммов бактерий, так и выделенных у больных в ходе клинической практики. Он проявляет высокую активность в отношении широкого ряда аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Минимальные подавляющие концентрации (МПК) кларитромицина для большинства возбудителей меньше, чем МПК эритромицина.

В исследованиях in vitro показано, что кларитромицин высокоактивен в отношении Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae, однако Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp. и другие неферментирующие лактозу грамотрицательные микроорганизмы, невосприимчивы к действию кларитромицина. Кларитромицин обладает антибактериальным действием против Helicobacter pylori; действие усиливается при нейтральном и кислотном значениях pH.

Активность кларитромицина в отношении большинства штаммов перечисленных ниже микроорганизмов доказана как in vitro, так и в клинической практике при заболеваниях, перечисленных в разделе «Показания к применению к применению».

Аэробные грамположительные микроорганизмы

Staphylococcus aureus

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы

Haemophilus influenzae

Haemophilus parainfluenzae

Moraxella catarrhalis

Legionella pneumophila

Другие микроорганизмы

Mycoplasma pneumoniae

Chlamydia pneumoniae

Микобактерии

Mycobacterium kansasii

Mycobacterium chelonae

Mycobacterium fortuitum

Mycobacterium avium complex (MAC) — комплекс, включающий: Mycobacterium avium и Mycobacterium intracellulare.

Бета-лактамазы не влияют на активность кларитромицина. Большинство штаммов стафилококков, резистентных к метициллину и оксациллину, обладают устойчивостью и к кларитромицину.

Helicobacter pylori

Чувствительность Н. pylori к кларитромицину изучалась на изолятах Н. pylori, выделенных от 104 пациентов до начала терапии препаратом. У 4 из них были выделены резистентные штаммы Н. pylori, у 2 — штаммы с промежуточной резистентностью, у остальных 98 пациентов Н. pylori были чувствительны к кларитромицину.

Кларитромицин in vitro проявляет активность в отношении большинства штаммов перечисленных ниже микроорганизмов:

Аэробные грамположительные микроорганизмы

Streptococcus agalactiae

Streptococcus spp. группы C, F, G

Streptococcus spp. группы viridans

Listeria monocytogenes

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы

Bordetella pertussis

Pasteurella multocida

Neisseria gonorrhoeae

Анаэробные грамположительные микроорганизмы

Clostridium perfringens

Peptococcus niger

Propionibacterium acnes

Анаэробные грамотрицательные микроорганизмы

Bacteroides melaninogenicus

Спирохеты

Borrelia burgdorferi

Treponema pallidum

Кампилобактерии

Campylobacter jejuni

Микобактерии

Mycobacterium leprae

Основным метаболитом кларитромицина в организме человека является микробиологически активный 14(R)-гидроксикларитромицин (14-ОН-кларитромицин), который по отношению к гемофильной палочке (Н. influenzae) вдвое более активен, чем исходное соединение. Исходное соединение (кларитромицин) и его метаболит в сочетании могут оказывать как аддитивное, так и синергическое действие на Н. influenzae in vitro и in vivo, в зависимости от штамма бактерии.

Фармакокинетика

Фармакокинетика при одновременном применении всех трёх компонентов комбинированной упаковки Хелитрикс не исследовалась. При одновременном приёме клинически значимого взаимодействия между лансопразолом и амоксициллином, а также между лансопразолом и кларитромицином не отмечалось. Также отсутствует информация о концентрациях лансопразола, амоксициллина и кларитромицина в слизистой оболочке желудка при совместном приёме. Приведенные ниже данные о системной фармакокинетике получены на основании исследования отдельных препаратов.

Лансопразол

Капсулы лансопразола содержат гранулы лансопразола, покрытые кишечнорастворимой оболочкой. Всасывание лансопразола начинается только после поступления гранул препарата в двенадцатиперстную кишку. Для препарата характерно быстрое всасывание, среднее значение максимальной концентрации лансопразола в плазме (Сmах) отмечалось приблизительно через 1,7 часов. Сmах и площадь под кривой «концентрация–время» (AUC) лансопразола были приблизительно пропорциональны при однократном пероральном приёме препарата в дозах от 15 до 60 мг. Для лансопразола кумуляция не характерна; многократный приём не влияет на его фармакокинетику.

Абсолютная биодоступность лансопразола составляет 80 %. У здоровых испытуемых среднее значение периода полувыведения (T½) составило 1,5 (± 1,0) ч. При приёме препарата через тридцать минут после еды отмечалось снижение Сmах и AUC по сравнению с приёмом препарата натощак. Приём препарата перед едой не оказывал значимого влияния на фармакокинетику.

97 % лансопразола связывается с белками плазмы. Связывание лансопразола с белками плазмы отмечалось при концентрациях от 0,05 до 5,0 мкг/мл.

Для лансопразола характерен выраженный метаболизм в печени. В количествах выше порога определения в плазме были идентифицированы два его метаболита: гидроксилированные сульфинил- и сульфонпроизводные лансопразола. Антисекреторная активность данных метаболитов была очень низкой или отсутствовала. Предполагается трансформация лансопразола в две активные не представленные в системном кровотоке формы, ингибирующие Н+/К+-АТФазу и секрецию ионов Н+ в париетальных клетках.

T½ лансопразола не влияет на продолжительность его действия на секрецию соляной кислоты в желудке. Таким образом, Т½ лансопразола из плазмы составляет менее двух часов, в то время как продолжительность действия на желудочную секрецию превышает 24 часа.

Лансопразол выводится преимущественно кишечником.

Особые группы патентов

Пожилые пациенты

У пожилых пациентов отмечается снижение клиренса лансопразола, при этом отмечается увеличение T½ на 50–100 %. В связи с тем, что среднее значение T½ у пожилых пациентов сохраняется на уровне 1,9–2,9 часа, повторный приём препарата не приводит к его кумуляции. Для пожилых пациентов не характерно повышение плазменных концентраций лансопразола.

Почечная недостаточность

У пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью при приёме лансопразола в дозе 60 мг отмечалось уменьшение связывания лансопразола с белками плазмы на 1,0–1,5 %. Для пациентов с почечной недостаточностью характерно уменьшение Т½и суммарного значения AUC (свободного и связанного лансопразола). Однако значения AUC для свободного лансопразола в плазме крови не соответствовали степени нарушения функции почек, при этом значения Сmах и T½ не отличались от таковых, наблюдаемых у пациентов без поражения почек.

Печёночная недостаточность

У пациентов с хроническими заболеваниями печени различной степени отмечалось увеличение среднего T½ лансопразола с 1,5 часов до 3,2–7,2 часов. У пациентов с печёночной недостаточностью, находящихся в стабильном состоянии, отмечалось увеличение значений AUC до 500 % по сравнению со здоровыми испытуемыми. У пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью следует рассмотреть возможность уменьшения дозы препарата.

Расовые особенности

Средние значения AUC, полученные для лансопразола у пациентов из Азии, превышали таковые, полученные у пациентов из США; однако отмечалась высокая вариабельность показателей у отдельных пациентов. Также были получены сопоставимые значения Сmах.

Амоксициллин

Амоксициллин сохраняет стабильность в присутствии соляной кислоты желудочного сока, кроме того его можно принимать в независимости от приёма пищи. При пероральном приёме отмечается быстрое всасывание амоксициллина. Для амоксициллина характерно быстрое поступление в большинство биологических жидкостей и тканей за исключением головного мозга и цереброспинальной жидкости (кроме случаев менингита). T½ амоксициллина составляет 61,3 минуты. Большая часть амоксициллина выводится почками в неизменённом виде; при сопутствующем приёме пробенецида возможно замедление экскреции амоксициллина.

Амоксициллин связывается с белками плазмы крови на 20 %.

При пероральном приёме капсул, содержащих 500 мг амоксициллина, Cmaxамоксициллина в плазме составляет от 5,5 до 7,5 мкг/мл через 1-2 часа после приёма препарата.

Приблизительно 60 % амоксициллина при пероральном приёме выводится почками в течение 6-8 часов.

Кларитромицин

Кларитромицин метаболизируется в системе цитохрома P4503А (изофермент CYP3А) печени. Абсолютная биодоступность составляет около 50 %. При многократном приёме дозы препарата кумуляции не обнаружено и характер метаболизма в организме человека не изменялся.

Приём пищи непосредственно перед приёмом кларитромицина увеличивает биодоступность кларитромицина на 25 %. В целом это увеличение незначительно и имеет небольшое клиническое значение при правильном приёме рекомендованной дозы. Таким образом, кларитромицин можно принимать с пищей или без неё.

Исследования in vitro показали, что в среднем около 70 % кларитромицина связывается с белками сыворотки крови человека при его концентрациях 0,45–4,5 мкг/мл. При увеличении концентрации до 45,0 мкг/мл связывание кларитромицина снижалось до 41 %, что может свидетельствовать о насыщении центров связывания. Это явление наблюдалось только при концентрациях кларитромицина, значительно превышающих терапевтические.

При применении кларитромицина в дозе 500 мг 2 раза в сутки максимальные равновесные концентрации (Сmах) кларитромицина и 14-гидроксикларитромицина в плазме достигались после приёма 5-ой дозы и составляли в среднем 2,7–2,9 мкг/мл и 0,83–0,88 мкг/мл соответственно. Т½кларитромицина и его основного метаболита составляли соответственно 4,5–4,8 часов и 6,9–8,7 часов.

При равновесном состоянии концентрация 14-гидроксикларитромицина не увеличивается пропорционально дозам кларитромицина, а Т½кларитромицина и его основного метаболита увеличиваются с повышением дозы. Нелинейный характер фармакокинетики кларитромицина связан с уменьшением образования 14-гидроксилированного и N-деметилированного метаболитов при применении более высоких доз, что указывает на нелинейность метаболизма кларитромицина при приёме высоких доз.

Почками выводится около 37,9 % после приёма 250 мг и 46 % после приёма 1 200 мг кларитромицина, через кишечник — около 40,2 % и 29,1 % соответственно.

Кларитромицин и 14-гидроксикларитромицин широко распределяются в тканях и жидкостях организма. После перорального приёма кларитромицина его содержание в спинномозговой жидкости остаётся невысоким (при нормальной проницаемости гематоэнцефалического барьера 1–2 % от значения в сыворотке крови). Содержание в тканях обычно в несколько раз больше содержания в сыворотке крови.

Нарушения функции печени

У пациентов с умеренным и тяжёлым нарушением функционального состояния печени, но с сохраненной функцией почек, коррекция дозы кларитромицина не требуется. Равновесная концентрация в плазме крови и системный клиренс кларитромицина не отличается у больных данной группы и здоровых пациентов. Равновесная концентрация 14-гидроксикларитромицина у людей с нарушениями функции печени ниже, чем у здоровых.

Нарушение функции почек

При нарушении функции почек увеличивается минимальное и максимальное содержание кларитромицина в плазме крови, T½, AUC кларитромицина и 14-ОН-метаболита. Константа элиминации и выведение с мочой уменьшаются.

Степень изменений этих параметров зависит от степени нарушения функции почек. Пониженное выведение 14-гидроксилированного метаболита частично компенсировалось увеличенным выведением кларитромицина почками, в результате чего равновесная концентрация кларитромицина у двух групп различалась незначительно. Данные исследования показывают, что для пациентов со средними и тяжёлыми нарушениями функции печени, но со здоровыми почками, коррекция дозы не нужна.

Пациенты пожилого возраста

После многократного применения у пациентов пожилого возраста концентрация кларитромицина и его 14-ОН-метаболита в крови выше, а выведение медленнее, чем у группы молодых людей. Изменения фармакокинетики у пожилых больных связаны, в первую очередь, с изменениями клиренса креатинина и функционального состояния почек, а не с возрастом пациентов.

На страницу препарата ХЕЛИТРИКС

Предыдущий пункт описания препарата ХЕЛИТРИКС

Следующий пункт описания препарата ХЕЛИТРИКС